Den svenske BioFINDER søvnstudien

Generelle mål:

Oppsettet gjør det mulig for studien å teste flere hypoteser om forholdet mellom nevrodegenerative lidelser og RBD. Her er hovedmålene oppsummert:

1. Pasienter med tidlig PD vil bli rekruttert for å estimere frekvensen av samtidig RBD i denne kohorten ved diagnosetidspunktet så vel som ved oppfølging. Det longitudinale oppsettet gjør det mulig for studien å teste påstanden om at tidlige PD-pasienter med samtidig RBD representerer en mer alvorlig undertype av PD og om dette gjenspeiles i blod-, CSF- eller bildebiomarkører som samles inn longitudinalt.
2. Personer med iRBD representerer et viktig prodromalt stadium av parkinson-lidelser og er inkludert her for å studere endringer i kliniske symptomer, blod- og CSF-biomarkører, bildeundersøkelser over tid for bedre å forstå de tidligste symptomatiske fasene av disse nevrodegenerative lidelsene.
3. Innsamlede multimodale biomarkører longitudinalt gjør det mulig for studien å undersøke om samsykdommer, som tilstedeværelse av Alzheimers sykdom patologi, påvirker de kliniske og biomarkørmønstrene over tid hos personer med prodromal eller tidlig PD.
4. Mindre motorsymptomer anses som en generell karakteristikk ved synukleinopatier, selv i prodromale stadier. Imidlertid kan kliniske skalaer som brukes i vanlig nevrologisk undersøkelse ikke være følsomme for subtil forverring av mindre motorsymptomer. Derfor vil et oppsett bli implementert for å karakterisere motorfunksjon i kohorten ved bruk av GAITRite® og Mobility Lab®. I tillegg til dette blir pasienter bedt om å laste ned en app (Roche-PD app) på mobiltelefonene sine der ukentlige tester av motorfunksjon og kognitiv funksjon muliggjør kontinuerlig overvåking av symptomprogresjon. Dette oppsettet vil gjøre det mulig for studien å utvikle klinisk meningsfulle markører for sykdommen.

Studieplan:

Pasientpopulasjon:

Studieplanen er å rekruttere tidlige PD-pasienter, personer med iRBD så vel som friske kontroller for å delta i den aktuelle studien. Tidlige PD-pasienter vil bli rekruttert fra Minneklinikken ved Skåne universitetssykehus så vel som private eller offentlige Nevrologiklinikker innenfor Region Skåne. Personer med iRBD vil bli rekruttert til å delta i studien gjennom annonser i relevante medier og i samarbeid med private og offentlige Søvnklinikker som utfører diagnostiske søvnstudier. Friske kontroller vil bli rekruttert gjennom annonser.

Kliniske vurderinger:

Alle deltakere inkludert i denne studien vil gjennomgå en standardisert klinisk vurdering og fylle ut spørreskjemaer som instruert av sykepleieren eller legen knyttet til prosjektet.

Symptomer på Parkinsons sykdom vil bli evaluert ved bruk av MDS-UPDRS så vel som vurdering av Hoehn & Yahr-stadier. Subtile motorsymptomer vil bli undersøkt ved bruk av Purdue PEG-brett, alternerende tappingstest og 3-m time up and go test. Spørreskjemaer vil bli brukt for å avdekke tilstedeværelsen av ikke-motorsymptomer, inkludert tilstedeværelse av autonom dysfunksjon. Objektiv måling av ortostatisk hypotenusjon er inkludert i den kliniske vurderingen. Hyposmi eller anosmi vil bli kvantifisert med Sniffin' Sticks test. Den kliniske vurderingen vil bli utført ved baseline, og etter 18, 36, 54 og 72 måneder for å muliggjøre deteksjon av konvertering til en etablert parkinsonlidelse. Alle oppfølginger inkluderer en mer inngående evaluering av motorsymptomer av en fysioterapeut.

PET-bildeundersøkelse:

[18F]FE-PE2I er et høyt selektivt bildelegemiddel for vurdering av dopamintransportører og gir et indirekte mål på gjenlevende dopaminerge nevroner. Kort fortalt vil 185 MBq [18F]FE-PE2I bli injisert intravenøst og en statisk PET-skanning på 30 min vil bli utført på GE Discovery MI PET-CT-kameraer, med start 15 min etter injeksjon. [18F]FE-PE2I vil bli gjentatt ved oppfølging 3 og 6 år etter baseline.

MIBG-scintigrafi:

Tidlige og sene bilder av thorax vil bli samlet inn i 15 minutter, henholdsvis 15 og 210 minutter etter administrering av 110 MBq [123I] MIBG. Bildene vil bli samlet inn på et SPECT-gammakamera for å estimere gjennomsnittlig hjerteopptak/gjennomsnittlig mediastinumopptak-forhold og for å estimere utvaskingsrater som forskjellene i gjennomsnittlig opptak i tidlige og sene bilder. En lavdose SPECT/CT utføres etter de sene bildene. [123I] MIBG-scintigrafi vil bli gjentatt ved oppfølging 3 og 6 år etter baseline.

Magnetresonanstomografi; 3 Tesla Magnetresonanstomografi (MR) skanninger vil bli utført i alle studiekohorter på en 3T Siemens MAGNETOM Prisma skanner. Et bredt spekter av MR-teknikker vil bli brukt for å studere regional hjernevolum (tredimensjonal magnetisering-forberedt rask opptak med gradient echo (3D MPRAGE)), metabolisme (MR-spektroskopi (MRS)), strukturell og funksjonell tilkobling av forskjellige hjerneområder (diffusjonstensoravbildning (DTI) og funksjonell MR (fMR)), regional blodstrøm (arteriell spinmerking (ASL)), jernavleiring (susceptibilitetsvektet avbildning (SWI)) og tilstedeværelsen av små kar-sykdom (MPRAGE, SWI og fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)) så vel som neuromelanin-følsomme sekvenser som kan brukes som et indirekte mål på dopaminerge og noradrenerge terminaler. Protokollen vil ta omtrent 60 min å utføre. Ingen kontrastforsterkende middel vil bli brukt. MR vil bli gjentatt ved oppfølging 3 og 6 år etter baseline.

Polysomnografi Undersøkelsen vil finne sted under et eget studiebesøk som inkluderer et opphold over natten på sykehuset. Et komplett oppsett av polysomnografien vil bli utført i henhold til kravene fra American Academy of Sleep Medicine for å detektere REM-søvn uten atoni og i samsvar med anbefalingene fra International REM Sleep Behavior Disorder Disorder Study Group (IRBDSG).

Digitale vurderinger av motorisk og kognitiv ytelse. I en undergruppe av studiedeltakere vil motorisk og kognitiv funksjon bli vurdert ved bruk av en applikasjon på en smarttelefon (Roche PD App). Vurderingene vil inkludere aktive oppgaver så vel som passive oppgaver for å evaluere både motorisk og kognitiv ytelse.

Cerebrospinalvæske og plasmaprøvetaking Lumbale CSF-prøver vil bli samlet inn i alle kohorter i henhold til en standardisert protokoll i tråd med kliniske standarder. Kort fortalt vil lumbalpunksjon bli utført mellom kl. 9-12. 25 ml CSF vil bli samlet inn i Low Binding polypropylenrør, som lagres på is i 5-20 min til CSF-prøvene vil bli sentrifugert (2000g, +4°C, 10 min). Deretter vil CSF bli aliquotert i ca 1 ml porsjoner inn i Low Binding polypropylenrør etterfulgt av lagring på -80°C til batchanalyser.

Plasmasamling vil bli utført på samme besøk som lumbalpunksjonen. Omtrent 60ml blod vil bli tappet i rør som inneholder enten EDTA (5 x 6 ml rør) eller litium heparin (3 x 3 ml rør) som antikoagulant. Etter sentrifugering (2000g, +4°C, 10 min) vil plasmaprøver bli aliquotert i polypropylenrør og lagret på -80°C inntil biokjemiske analyser. Videre vil EDTA-blod (2 x 6 ml) også bli tatt for genetiske DNA-analyser og PAX-rør (2 x 2,5 ml) vil bli frosset uten noen sentrifugering eller aliquotering for fremtidige RNA-analyser.

Væskeprøvetaking vil bli gjentatt ved oppfølging 3 og 6 år etter baseline.

Hudbiopsi I den aktuelle studien tas hudbiopsier ved bruk av en 3 mm punch biopsimetodikk. Totalt fire biopsier vil bli samlet fra de paravertebrale områdene på begge sider på nivå C7-C8 og et område på ett av beina, 10 cm proksimalt for kneet. Hudbiopsi vil bli gjentatt ved oppfølging 3 og 6 år etter baseline, med mulighet for ytterligere to biopsisamlinger om nødvendig.

Detaljerte motorvurderinger (fysioterapeut) Vurderingene adresserer hovedsakelig nivå av fysisk aktivitet, aktivitetsunngåelse, gang- og balanseproblemer (inkludert fall og frykt for å falle) så vel som dobbeltoppgaveytelse, dvs. å kombinere en motorisk og en kognitiv oppgave. Datainnsamlingen består av selvadministrerte spørreskjemaer, intervjuadministrerte spørsmål, kliniske vurderinger så vel som bruk av objektive mål (dvs. bruk av en elektronisk gangvei eller bruk av seks bærbare sensorer mens noen av testene utføres). Detaljert motorvurdering av fysioterapeut vil bli gjentatt ved oppfølging 3 og 6 år etter baseline.