Den svenske BioFINDER-søvnundersøgelse

Generelle formål:

Opsætningen muliggør, at studiet kan teste flere hypoteser vedrørende forholdet mellem neurodegenerativ lidelser og RBD. Her opsummeres de vigtigste specifikke formål:

1. Patienter med tidlig PD vil blive rekrutteret for at estimere hyppigheden af samtidig RBD i denne kohorte ved diagnosetidspunktet såvel som ved opfølgning. Den longitudinale opsætning muliggør, at studiet kan teste påstanden om, at tidlige PD-patienter med samtidig RBD repræsenterer en mere alvorlig undertype af PD, og om dette afspejles i blod-, CSF- eller billeddannende biomarkører, der indsamles longitudinelt.
2. Personer med iRBD repræsenterer et vigtigt prodromalt stadium af parkinson-lidelser og inkluderes her for at studere ændringer i kliniske symptomer, blod- og CSF-biomarkører, billeddannende modaliteter over tid for bedre at forstå de tidligste symptomatiske faser af disse neurodegenerative lidelser.
3. Indsamlede multimodale biomarkører longitudinelt muliggør, at studiet kan undersøge, om copatologier, som tilstedeværelse af Alzheimers sygdom patologi, påvirker de kliniske og biomarkørforløb over tid hos personer med prodromal eller tidlig PD.
4. Mindre motoriske symptomer betragtes som en generel karakteristik ved synukleinopatier, selv i prodromale stadier. Kliniske skalaer brugt i almindelig neurologisk undersøgelse er dog muligvis ikke følsomme over for subtil forværring af mindre motoriske symptomer. Derfor vil en opsætning blive implementeret til at karakterisere motorfunktion i kohorten ved hjælp af GAITRite® og Mobility Lab®. Herudover bliver patienter bedt om at downloade en app (Roche-PD app) på deres mobiltelefoner, hvor ugentlige tests af motorfunktion og kognitiv funktion muliggør kontinuerlig overvågning af symptomprogression. Denne opsætning vil muliggøre, at studiet udvikler klinisk meningsfulde markører for sygdommen.

Studieplan:

Patientpopulation:

Studieplanen er at rekruttere tidlige PD-patienter, personer med iRBD såvel som raske kontroller til at deltage i det aktuelle studie. Tidlige PD-patienter vil blive rekrutteret fra Hukommelsesklinikken på Skånes Universitetssygehus såvel som private eller offentlige Neurologiklinikker inden for Region Skåne. Personer med iRBD vil blive rekrutteret til at deltage i studiet gennem annoncer i relevante medier og i samarbejde med private og offentlige Søvnklinikker, der udfører diagnostiske søvnundersøgelser. Raske kontroller vil blive rekrutteret gennem annoncer.

Kliniske vurderinger:

Alle deltagere inkluderet i dette studie vil gennemgå en standardiseret klinisk vurdering og udfylde spørgeskemaer som instrueret af sygeplejersken eller lægen tilknyttet projektet.

Symptomer på Parkinsons sygdom vil blive evalueret ved hjælp af MDS-UPDRS såvel som vurdering af Hoehn & Yahr stadier. Subtile motoriske symptomer vil blive undersøgt ved brug af Purdue PEG board, alternate tapping test og 3-m time up and go test. Spørgeskemaer vil blive brugt til at afsløre tilstedeværelsen af ikke-motoriske symptomer, herunder tilstedeværelsen af autonom dysfunktion. Objektiv måling af ortostatisk hypotension er inkluderet i den kliniske vurdering. Hyposmi eller anosmi vil blive kvantificeret med Sniffin' Sticks test. Den kliniske vurdering vil blive udført ved baseline og efter 18, 36, 54 og 72 måneder for at muliggøre detektion af konvertering til en etableret parkinson-lidelse. Alle opfølgninger inkluderer en mere dybdegående evaluering af motoriske symptomer af en fysioterapeut.

PET-skanning:

[18F]FE-PE2I er en højselektiv billeddannende ligand til vurdering af dopamintransportere og giver et indirekte mål for overlevende dopaminerge neuroner. Kort fortalt vil 185 MBq [18F]FE-PE2I blive injiceret intravenøst, og en statisk PET-skanning på 30 min vil blive udført på GE Discovery MI PET-CT-kameraer, startende 15 min efter injektion. [18F]FE-PE2I vil blive gentaget ved opfølgning 3 og 6 år efter baseline.

MIBG-scintigrafi:

Tidlige og sene billeder af thorax vil blive indsamlet i 15 minutter, henholdsvis 15 og 210 minutter efter administration af 110 MBq [123I] MIBG. Billeder vil blive indsamlet på et SPECT-gammakamera for at estimere middel hjerteoptag/middel mediastinum-optag forhold og for at estimere udvaskningsrater som forskellen i middeloptag i tidlige og sene billeder. En lavdosis SPECT/CT udføres efter de sene billeder. [123I] MIBG-scintigrafi vil blive gentaget ved opfølgning 3 og 6 år efter baseline.

Magnetisk resonansbilleddannelse; 3 Tesla Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanninger vil blive udført i alle studiekohorter på en 3T Siemens MAGNETOM Prisma scanner. En bred vifte af MRI-teknikker vil blive brugt til at studere regional hjernevolumen (tredimensional magnetiseringsforberedt hurtig akquisition med gradient echo (3D MPRAGE)), metabolisme (MR-spektroskopi (MRS)), strukturel og funktionel forbindelse af forskellige hjerneområder (diffusionstensor billeddannelse (DTI) og funktionel MRI (fMRI)), regional blodgennemstrømning (arteriel spin mærkning (ASL)), jernaflejring (susceptibilitetsvægtet billeddannelse (SWI)) og tilstedeværelsen af lille kar-sygdom (MPRAGE, SWI og fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)) såvel som neuromelanin følsomme sekvenser, der kan bruges som et indirekte mål for dopaminerge og noradrenerge terminaler. Protokollen vil tage ca. 60 min at udføre. Der vil ikke blive brugt kontrastforstærkende middel. MRI vil blive gentaget ved opfølgning 3 og 6 år efter baseline.

Polysomnografi Undersøgelsen vil finde sted under et separat studiebesøg, der inkluderer et ophold over natten på hospitalet. En komplet opsætning af polysomnografien vil blive udført i henhold til American Academy of Sleep Medicines krav for at detektere REM-søvn uden atoni og i overensstemmelse med anbefalingerne fra International REM Sleep Behavior Disorder Study Group (IRBDSG).

Digitale vurderinger af motorisk og kognitiv præstation. I en undergruppe af studiedeltagere vil motorisk og kognitiv funktion blive vurderet ved hjælp af en applikation på en smartphone (Roche PD App). Vurderingerne vil inkludere aktive opgaver såvel som passive opgaver for at evaluere både motorisk og kognitiv præstation.

Rygsmarvsvæske og plasma indsamling Lumbale CSF-prøver vil blive indsamlet i alle kohorter i henhold til en standardiseret protokol i overensstemmelse med kliniske standarder. Kort fortalt vil lumbalpunktur blive udført mellem kl. 9-12. 25 ml CSF vil blive indsamlet i Low Binding polypropylenrør, som opbevares på is i 5-20 min indtil CSF-prøverne centrifugeres (2000g, +4°C, 10 min). Derefter vil CSF blive aliquotteret i ca. 1 ml portioner i Low Binding polypropylenrør efterfulgt af opbevaring ved -80°C indtil batchanalyser.

Plasma indsamling vil blive udført ved samme besøg som lumbalpunkturen. Ca. 60ml blod vil blive taget i rør indeholdende enten EDTA (5 x 6 ml rør) eller Lithium heparin (3 x 3 ml rør) som antikoaguleringsmiddel. Efter centrifugation (2000g, +4°C, 10 min) vil plasmaprøver blive aliquotteret i polypropylenrør og opbevaret ved -80°C afventende biokemiske analyser. Yderligere vil EDTA-blod (2 x 6 ml) også blive indsamlet til genetisk DNA-analyser og PAX-rør (2 x 2,5 ml) vil blive frosset uden nogen centrifugation eller aliquottering til fremtidige RNA-analyser.

Væske indsamling vil blive gentaget ved opfølgning 3 og 6 år efter baseline.

Hudbiopsi I det aktuelle studie tages hudbiopsier ved hjælp af en 3 mm punch biopsi-metodologi. I alt fire biopsier vil blive indsamlet fra de paravertebrale områder på begge sider på niveau med C7-C8 og et område på et af benene, 10 cm proximalt for knæet. Hudbiopsi vil blive gentaget ved opfølgning 3 og 6 år efter baseline, med mulighed for yderligere to biopsiindsamlinger om nødvendigt.

Detaljerede motoriske vurderinger (fysioterapeut) Vurderingerne adresserer hovedsageligt niveau af fysisk aktivitet, aktivitetsundgåelse, gang- og balanceproblemer (inklusive fald og frygt for at falde) såvel som dobbelttask præstation, dvs. kombination af en motorisk og en kognitiv opgave. Dataindsamlingen består af selvadministrerede spørgeskemaer, interview-administrerede spørgsmål, kliniske vurderinger såvel som brug af objektive mål (dvs. brug af en elektronisk gangsti eller brug af seks bærbare sensorer under udførelse af nogle af testene). Detaljeret motorisk vurdering af fysioterapeut vil blive gentaget ved opfølgning 3 og 6 år efter baseline.