El Estudio Sueco del Sueño BioFINDER

Objetivos generales:

La configuración permite al estudio probar varias hipótesis sobre la relación entre los trastornos neurodegenerativos y el RBD. Aquí se resumen los principales objetivos específicos:

1. Se reclutarán pacientes con EP temprana para estimar la frecuencia de RBD concomitante en esta cohorte en el momento del diagnóstico y en el seguimiento. La configuración longitudinal permite al estudio probar la afirmación de que los pacientes con EP temprana con RBD concomitante representan un subtipo más grave de EP y si esto se refleja en biomarcadores sanguíneos, de LCR o de imágenes que se recopilan longitudinalmente.
2. Las personas con iRBD representan una etapa prodrómica importante de los trastornos parkinsonianos y se incluyen aquí para estudiar cambios en los síntomas clínicos, biomarcadores sanguíneos y de LCR, modalidades de imágenes a lo largo del tiempo para comprender mejor las fases sintomáticas más tempranas de estos trastornos neurodegenerativos.
3. Los biomarcadores multimodales recopilados longitudinalmente permiten al estudio investigar si las copatologías, como la presencia de patología de la enfermedad de Alzheimer, afectan las trayectorias clínicas y de biomarcadores a lo largo del tiempo en personas con EP prodrómica o temprana.
4. Los síntomas motores menores se consideran una característica general de las sinucleinopatías, incluso en etapas prodrómicas. Sin embargo, las escalas clínicas utilizadas en el examen neurológico regular pueden no ser sensibles al empeoramiento sutil de los síntomas motores menores. Por lo tanto, se implementará una configuración para caracterizar la función motora en la cohorte utilizando GAITRite® y Mobility Lab®. Además de esto, se les pide a los pacientes que descarguen una aplicación (Roche-PD app) en sus teléfonos móviles donde las pruebas semanales de función motora y función cognitiva permiten un monitoreo continuo de la progresión de los síntomas. Esta configuración permitirá al estudio desarrollar marcadores clínicamente significativos de la enfermedad.

Plan de estudio:

Población de pacientes:

El plan de estudio prevé reclutar pacientes con EP temprana, personas con iRBD y controles sanos para participar en el estudio actual. Los pacientes con EP temprana serán reclutados de la Clínica de Memoria del Hospital Universitario de Skåne, así como de clínicas de Neurología privadas o públicas dentro de la Región de Skåne. Las personas con iRBD serán reclutadas para participar en el estudio a través de anuncios en medios relevantes y en colaboración con clínicas de sueño privadas y públicas que realizan estudios de sueño diagnósticos. Los controles sanos serán reclutados a través de anuncios.

Evaluaciones clínicas:

Todos los sujetos incluidos en este estudio se someterán a una evaluación clínica estandarizada y completarán cuestionarios según las instrucciones de la enfermera o el médico asociado con el proyecto.

Los síntomas de la enfermedad de Parkinson se evaluarán utilizando la MDS-UPDRS, así como la evaluación de las etapas de Hoehn & Yahr. Los síntomas motores sutiles se examinarán mediante el uso de la tabla Purdue PEG, la prueba de golpeteo alterno y la prueba de levantarse y caminar de 3 m. Se utilizarán cuestionarios para revelar la presencia de síntomas no motores, incluida la presencia de disfunción autonómica. La medición objetiva de la hipotensión ortostática se incluye en la evaluación clínica. La hiposmia o anosmia se cuantificará con la prueba Sniffin' Sticks. La evaluación clínica se realizará al inicio y después de 18, 36, 54 y 72 meses para permitir la detección de la conversión a un trastorno parkinsoniano establecido. Todos los seguimientos incluyen una evaluación más profunda de los síntomas motores por parte de un fisioterapeuta.

Imágenes por PET:

[18F]FE-PE2I es un ligando de imagen altamente selectivo para la evaluación de los transportadores de dopamina y proporciona una medida indirecta de las neuronas dopaminérgicas supervivientes. Brevemente, se inyectarán 185 MBq de [18F]FE-PE2I por vía intravenosa y se realizará una exploración PET estática de 30 min en cámaras PET-CT GE Discovery MI, comenzando 15 min después de la inyección. [18F]FE-PE2I se repetirá en el seguimiento a los 3 y 6 años después del inicio.

Gammagrafía con MIBG:

Se recopilarán imágenes tempranas y tardías del tórax durante 15 minutos, 15 y 210 minutos después de la administración de 110 MBq de [123I] MIBG, respectivamente. Las imágenes se recopilarán en una cámara gamma SPECT para estimar las relaciones de captación cardíaca media/captación mediastínica media y para estimar las tasas de lavado como las diferencias de captación media en imágenes tempranas y tardías. Se realiza una SPECT/CT de baja dosis después de las imágenes tardías. La gammagrafía con [123I] MIBG se repetirá en el seguimiento a los 3 y 6 años después del inicio.

Imágenes por resonancia magnética; Se realizarán exploraciones de resonancia magnética (RM) de 3 Tesla en todas las cohortes del estudio en un escáner 3T Siemens MAGNETOM Prisma. Se utilizará una amplia variedad de técnicas de RM para estudiar el volumen cerebral regional (adquisición rápida tridimensional con preparación de magnetización y eco de gradiente (3D MPRAGE)), el metabolismo (espectroscopia por RM (MRS)), la conectividad estructural y funcional de diferentes regiones cerebrales (imágenes de tensor de difusión (DTI) y RM funcional (fMRI)), el flujo sanguíneo regional (marcaje de espín arterial (ASL)), la deposición de hierro (imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI)) y la presencia de enfermedad de vasos pequeños (MPRAGE, SWI y recuperación de inversión atenuada por fluidos (FLAIR)), así como secuencias sensibles a la neuromelanina que pueden usarse como medida indirecta de las terminales dopaminérgicas y noradrenérgicas. El protocolo tomará aproximadamente 60 min en realizarse. No se utilizará ningún agente de contraste. La RM se repetirá en el seguimiento a los 3 y 6 años después del inicio.

Polisomnografía El examen tendrá lugar durante una visita de estudio separada que incluye una estancia nocturna en el hospital. Se realizará una configuración completa de la polisomnografía de acuerdo con los requisitos de la Academia Americana de Medicina del Sueño para detectar el sueño REM sin atonía y cumpliendo con las recomendaciones del Grupo Internacional de Estudio del Trastorno de la Conducta del Sueño REM (IRBDSG).

Evaluaciones digitales del rendimiento motor y cognitivo. En un subconjunto de participantes del estudio, la función motora y cognitiva se evaluará utilizando una aplicación en un teléfono inteligente (Roche PD App). Las evaluaciones incluirán tareas activas y pasivas para evaluar tanto el rendimiento motor como el cognitivo.

Muestreo de líquido cefalorraquídeo y plasma Se recopilarán muestras de LCR lumbar en todas las cohortes según un protocolo estandarizado acorde con los estándares clínicos. En resumen, la punción lumbar se realizará entre las 9 y las 12 am. Se recopilarán 25 ml de LCR en tubos de polipropileno de baja unión, que se almacenan en hielo durante 5-20 min hasta que las muestras de LCR se centrifuguen (2000g, +4°C, 10 min). Posteriormente, el LCR se alícuota en porciones de aproximadamente 1 ml en tubos de polipropileno de baja unión seguido de almacenamiento a -80°C hasta los análisis por lotes.

La recolección de plasma se realizará en la misma visita que la punción lumbar. Se extraerán aproximadamente 60 ml de sangre en tubos que contienen EDTA (5 tubos de 6 ml) o heparina de litio (3 tubos de 3 ml) como anticoagulante. Después de la centrifugación (2000g, +4°C, 10 min), las muestras de plasma se alícuotan en tubos de polipropileno y se almacenan a -80°C pendientes de análisis bioquímicos. Además, también se obtendrá sangre con EDTA (2 tubos de 6 ml) para análisis genéticos de ADN y se congelarán tubos PAX (2 tubos de 2,5 ml) sin centrifugación ni alicuotación para futuros análisis de ARN.

El muestreo de fluidos se repetirá en el seguimiento a los 3 y 6 años después del inicio.

Biopsia de piel En el estudio actual, se toman biopsias de piel utilizando una metodología de biopsia por punción de 3 mm. Se recopilarán un total de cuatro biopsias de las áreas paravertebrales en ambos lados a nivel de C7-C8 y un área en una de las piernas, 10 cm proximal a la rodilla. La biopsia de piel se repetirá en el seguimiento a los 3 y 6 años después del inicio, con la posibilidad de dos colecciones de biopsia adicionales si es necesario.

Evaluaciones motoras detalladas (fisioterapeuta) Las evaluaciones abordan principalmente el nivel de actividad física, la evitación de actividades, los problemas de marcha y equilibrio (incluidas las caídas y el miedo a caer), así como el rendimiento en tareas duales, es decir, combinar una tarea motora y una cognitiva. La recolección de datos consiste en cuestionarios autoadministrados, preguntas administradas por entrevista, evaluaciones clínicas y el uso de medidas objetivas (es decir, usando una pasarela electrónica o usando seis sensores portátiles mientras se realizan algunas de las pruebas). La evaluación motora detallada por el fisioterapeuta se repetirá en el seguimiento a los 3 y 6 años después del inicio.