Шведское исследование сна BioFINDER

Общие цели:

Структура исследования позволяет проверить несколько гипотез, касающихся взаимосвязи между нейродегенеративными заболеваниями и РБД. Здесь представлены основные конкретные цели:

1. Пациенты с ранней БП будут привлечены для оценки частоты сопутствующего РБД в этой когорте на момент постановки диагноза, а также при последующем наблюдении. Лонгитюдный дизайн позволяет проверить утверждение, что пациенты с ранней БП и сопутствующим РБД представляют более тяжелый подтип БП, и отражается ли это в биомаркерах крови, СМЖ или визуализации, собираемых в ходе лонгитюдного наблюдения.
2. Лица с идиопатическим РБД представляют важную продромальную стадию паркинсонических расстройств и включены сюда для изучения изменений клинических симптомов, биомаркеров крови и СМЖ, методов визуализации с течением времени, чтобы лучше понять самые ранние симптоматические фазы этих нейродегенеративных заболеваний.
3. Сбор многомодальных биомаркеров в лонгитюдном режиме позволяет исследовать, влияют ли сопутствующие патологии, такие как наличие патологии болезни Альцгеймера, на клинические и биомаркерные траектории с течением времени у людей с продромальной или ранней БП.
4. Незначительные моторные симптомы считаются общей характеристикой синуклеинопатий, даже на продромальных стадиях. Однако клинические шкалы, используемые при обычном неврологическом обследовании, могут быть нечувствительны к тонкому ухудшению незначительных моторных симптомов. Поэтому будет внедрена методика для характеристики моторной функции в когорте с использованием GAITRite® и Mobility Lab®. Кроме того, пациентов просят загрузить приложение (Roche-PD app) на свои мобильные телефоны, где еженедельные тесты моторной и когнитивной функций позволяют осуществлять непрерывный мониторинг прогрессирования симптомов. Этот подход позволит исследованию разработать клинически значимые маркеры заболевания.

План исследования:

Популяция пациентов:

План исследования предусматривает привлечение пациентов с ранней БП, лиц с идиопатическим РБД, а также здоровых лиц контрольной группы для участия в текущем исследовании. Пациенты с ранней БП будут набираться из Память-клиники Университетской больницы Сконе, а также из частных или государственных неврологических клиник в регионе Сконе. Лица с идиопатическим РБД будут привлечены к участию в исследовании через рекламу в соответствующих СМИ и в сотрудничестве с частными и государственными клиниками сна, которые проводят диагностические исследования сна. Здоровые лица контрольной группы будут набираться через рекламу.

Клинические обследования:

Все участники, включенные в это исследование, пройдут стандартизированное клиническое обследование и заполнят анкеты в соответствии с инструкциями медсестры или врача, связанного с проектом.

Симптомы болезни Паркинсона будут оцениваться с использованием шкалы MDS-UPDRS, а также оценки стадий по Хену и Яру. Незначительные моторные симптомы будут исследоваться с использованием доски Purdue PEG, теста попеременного постукивания и теста «встань и иди» на 3 метра. Анкеты будут использоваться для выявления наличия немоторных симптомов, включая наличие вегетативной дисфункции. Объективное измерение ортостатической гипотензии включено в клиническое обследование. Гипосмия или аносмия будут количественно оцениваться с помощью теста Sniffin' Sticks. Клиническое обследование будет проводиться на исходном уровне, а также через 18, 36, 54 и 72 месяца, чтобы позволить выявить конверсию в установленное паркинсоническое расстройство. Все последующие наблюдения включают более углубленную оценку моторных симптомов физиотерапевтом.

ПЭТ-визуализация:

[18F]FE-PE2I является высокоселективным лигандом для визуализации дофаминовых транспортеров и предоставляет косвенную меру выживших дофаминергических нейронов. Вкратце, 185 МБк [18F]FE-PE2I будет вводиться внутривенно, и статическое ПЭТ-сканирование продолжительностью 30 минут будет выполнено на ПЭТ-КТ камерах GE Discovery MI, начиная через 15 минут после инъекции. [18F]FE-PE2I будет повторяться при последующем наблюдении через 3 и 6 лет после исходного уровня.

Сцинтиграфия MIBG:

Ранние и поздние изображения грудной клетки будут собираться в течение 15 минут, через 15 и 210 минут после введения 110 МБк [123I] MIBG соответственно. Изображения будут собираться на гамма-камере SPECT для оценки средних соотношений поглощения сердцем/средостением и оценки скорости вымывания как разницы среднего поглощения на ранних и поздних изображениях. Низкодозовая SPECT/КТ выполняется после поздних изображений. [123I] MIBG сцинтиграфия будет повторяться при последующем наблюдении через 3 и 6 лет после исходного уровня.

Магнитно-резонансная томография; 3-тесла МРТ-сканирование будет выполнено у всех когорт исследования на 3Т сканере Siemens MAGNETOM Prisma. Широкий спектр методов МРТ будет использоваться для изучения регионального объема мозга (трехмерное магнитно-резонансное изображение с подготовкой по магнитизации и быстрым градиентным эхо (3D MPRAGE)), метаболизма (магнитно-резонансная спектроскопия (MRS)), структурной и функциональной связности различных областей мозга (диффузионно-тензорная визуализация (DTI) и функциональная МРТ (fMRI)), регионального кровотока (артериальная спиновой маркировки (ASL)), отложения железа (взвешенное по восприимчивости изображение (SWI)) и наличия болезни мелких сосудов (MPRAGE, SWI и инверсионно-восстановленное изображение с подавлением сигнала от жидкости (FLAIR)), а также последовательностей, чувствительных к нейромеланину, которые могут использоваться как косвенная мера дофаминергических и норадренергических терминалей. Протокол займет примерно 60 минут. Контрастное усиление использоваться не будет. МРТ будет повторяться при последующем наблюдении через 3 и 6 лет после исходного уровня.

Полисомнография. Обследование будет проводиться во время отдельного визита, включающего ночевку в больнице. Полная установка для полисомнографии будет выполнена в соответствии с требованиями Американской академии медицины сна для обнаружения REM-сна без атонии и в соответствии с рекомендациями Международной исследовательской группы по расстройству поведения во время быстрого сна (IRBDSG).

Цифровая оценка моторной и когнитивной деятельности. У части участников исследования моторная и когнитивная функции будут оцениваться с помощью приложения на смартфоне (Roche PD App). Оценки будут включать активные задачи, а также пассивные задачи для оценки как моторной, так и когнитивной деятельности.

Забор спинномозговой жидкости и плазмы. Поясничные образцы СМЖ будут собираться у всех когорт в соответствии со стандартизированным протоколом, соответствующим клиническим стандартам. Вкратце, люмбальная пункция будет выполняться между 9 и 12 часами утра. 25 мл СМЖ будут собираться в пробирки из полипропилена с низкой адсорбцией, которые хранятся на льду в течение 5-20 минут до центрифугирования образцов СМЖ (2000g, +4°C, 10 минут). После этого СМЖ будет разливаться на аликвоты примерно по 1 мл в пробирки из полипропилена с низкой адсорбцией с последующим хранением при -80°C до пакетного анализа.

Забор плазмы будет проводиться во время того же визита, что и люмбальная пункция. Приблизительно 60 мл крови будут взяты в пробирки, содержащие либо ЭДТА (5 x 6 мл пробирок), либо гепарин лития (3 x 3 мл пробирок) в качестве антикоагулянта. После центрифугирования (2000g, +4°C, 10 минут) образцы плазмы будут разливаться на аликвоты в полипропиленовые пробирки и храниться при -80°C до биохимических анализов. Кроме того, кровь с ЭДТА (2 x 6 мл) также будет получена для генетического анализа ДНК, а пробирки PAX (2 x 2,5 мл) будут заморожены без какой-либо центрифугирования или аликвотирования для будущих анализов РНК.

Забор жидкостей будет повторяться при последующем наблюдении через 3 и 6 лет после исходного уровня.

Биопсия кожи. В текущем исследовании биопсии кожи берутся с использованием методики панч-биопсии диаметром 3 мм. Всего будет собрано четыре биопсии из паравертебральных областей с обеих сторон на уровне C7-C8 и области на одной из ног, 10 см проксимальнее колена. Биопсия кожи будет повторяться при последующем наблюдении через 3 и 6 лет после исходного уровня, с возможностью дополнительного сбора двух биопсий при необходимости.

Детальные моторные обследования (физиотерапевт). Обследования в основном касаются уровня физической активности, избегания активности, проблем с походкой и равновесием (включая падения и страх падения), а также выполнения двойных задач, т.е. сочетания моторной и когнитивной задачи. Сбор данных состоит из самоадминистрируемых анкет, вопросов, задаваемых в ходе интервью, клинических обследований, а также использования объективных измерений (т.е. с использованием электронной дорожки или шести носимых датчиков во время проведения некоторых тестов). Детальное моторное обследование физиотерапевтом будет повторяться при последующем наблюдении через 3 и 6 лет после исходного уровня.