Die schwedische BioFINDER-Schlafstudie

Allgemeine Ziele:

Der Aufbau ermöglicht es der Studie, mehrere Hypothesen bezüglich der Beziehung zwischen neurodegenerativen Erkrankungen und RBD zu testen. Hier werden die wichtigsten spezifischen Ziele zusammengefasst:

1. Patienten mit frühem PD werden rekrutiert, um die Häufigkeit von begleitendem RBD in dieser Kohorte zum Zeitpunkt der Diagnose sowie bei der Nachuntersuchung zu schätzen. Der longitudinale Aufbau ermöglicht es der Studie, die Behauptung zu testen, dass frühe PD-Patienten mit begleitendem RBD einen schwereren Subtyp von PD darstellen und ob sich dies in Blut-, Liquor- oder Bildgebungs-Biomarkern widerspiegelt, die longitudinal gesammelt werden.
2. Personen mit iRBD stellen ein wichtiges prodromales Stadium von Parkinson-Erkrankungen dar und werden hier eingeschlossen, um Veränderungen in klinischen Symptomen, Blut- und Liquor-Biomarkern, Bildgebungsmodalitäten im Laufe der Zeit zu untersuchen, um die frühesten symptomatischen Phasen dieser neurodegenerativen Erkrankungen besser zu verstehen.
3. Die longitudinal gesammelten multimodalen Biomarker ermöglichen es der Studie zu untersuchen, ob Ko-Pathologien, wie das Vorhandensein von Alzheimer-Erkrankungspathologie, die klinischen und Biomarker-Verläufe im Laufe der Zeit bei Menschen mit prodromalem oder frühem PD beeinflussen.
4. Geringfügige motorische Symptome gelten als allgemeines Merkmal von Synukleinopathien, sogar in prodromalen Stadien. Allerdings sind klinische Skalen, die bei regelmäßigen neurologischen Untersuchungen verwendet werden, möglicherweise nicht empfindlich für eine subtile Verschlechterung geringfügiger motorischer Symptome. Daher wird ein Aufbau implementiert, um die Motorfunktion in der Kohorte mit GAITRite® und Mobility Lab® zu charakterisieren. Darüber hinaus werden Patienten gebeten, eine App (Roche-PD-App) auf ihren Mobiltelefonen herunterzuladen, wo wöchentliche Tests der Motor- und kognitiven Funktion eine kontinuierliche Überwachung des Symptomfortschritts ermöglichen. Dieser Aufbau wird es der Studie ermöglichen, klinisch bedeutsame Krankheitsmarker zu entwickeln.

Studienplan:

Patientenpopulation:

Der Studienplan sieht vor, frühe PD-Patienten, Personen mit iRBD sowie gesunde Kontrollpersonen für die Teilnahme an der aktuellen Studie zu rekrutieren. Frühe PD-Patienten werden aus der Gedächtnisklinik des Skåne Universitätskrankenhauses sowie aus privaten oder öffentlichen Neurologiekliniken innerhalb der Region Skåne rekrutiert. Personen mit iRBD werden zur Teilnahme an der Studie durch Anzeigen in relevanten Medien und in Zusammenarbeit mit privaten und öffentlichen Schlaflaboren, die diagnostische Schlafstudien durchführen, rekrutiert. Gesunde Kontrollpersonen werden durch Anzeigen rekrutiert.

Klinische Bewertungen:

Alle in diese Studie eingeschlossenen Probanden werden eine standardisierte klinische Bewertung durchlaufen und Fragebögen ausfüllen, wie von der mit dem Projekt verbundenen Krankenschwester oder dem Arzt angewiesen.

Symptome der Parkinson-Krankheit werden unter Verwendung der MDS-UPDRS sowie der Bewertung der Hoehn-&-Yahr-Stadien evaluiert. Subtile motorische Symptome werden durch die Verwendung des Purdue-PEG-Boards, des alternierenden Tapping-Tests und des 3-m-Time-up-and-go-Tests untersucht. Fragebögen werden verwendet, um das Vorhandensein nicht-motorischer Symptome, einschließlich des Vorhandenseins von autonomer Dysfunktion, aufzudecken. Die objektive Messung der orthostatischen Hypotonie ist in der klinischen Bewertung enthalten. Hyposmie oder Anosmie wird mit dem Sniffin'-Sticks-Test quantifiziert. Die klinische Bewertung wird zu Beginn und nach 18, 36, 54 und 72 Monaten durchgeführt, um die Umwandlung in eine etablierte Parkinson-Erkrankung zu erkennen. Alle Nachuntersuchungen beinhalten eine eingehendere Bewertung der motorischen Symptome durch einen Physiotherapeuten.

PET-Bildgebung:

[18F]FE-PE2I ist ein hochselektiver Bildgebungsligand für die Bewertung von Dopamintransportern und liefert ein indirektes Maß für überlebende dopaminerge Neuronen. Kurz gesagt, 185 MBq [18F]FE-PE2I werden intravenös injiziert und ein statischer PET-Scan von 30 min wird an GE Discovery MI PET-CT-Kameras durchgeführt, beginnend 15 min nach der Injektion. [18F]FE-PE2I wird bei der Nachuntersuchung 3 und 6 Jahre nach dem Ausgangswert wiederholt.

MIBG-Szintigraphie:

Frühe und späte Bilder des Thorax werden für 15 Minuten, 15 und 210 Minuten nach der Verabreichung von 110 MBq [123I] MIBG gesammelt. Bilder werden an einer SPECT-Gamma-Kamera gesammelt, um die mittleren Herzaufnahme-/Mediastinumaufnahme-Verhältnisse zu schätzen und die Auswaschraten als Unterschiede der mittleren Aufnahme in frühen und späten Bildern zu schätzen. Eine Niedrigdosis-SPECT/CT wird nach den späten Bildern durchgeführt. [123I] MIBG-Szintigraphie wird bei der Nachuntersuchung 3 und 6 Jahre nach dem Ausgangswert wiederholt.

Magnetresonanztomographie; 3-Tesla-Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans werden bei allen Studienkohorten an einem 3T Siemens MAGNETOM Prisma-Scanner durchgeführt. Eine Vielzahl von MRT-Techniken wird verwendet, um das regionale Hirnvolumen (dreidimensionale magnetisierungspräparierte schnelle Gradientenecho-Akquisition (3D MPRAGE)), den Stoffwechsel (MR-Spektroskopie (MRS)), die strukturelle und funktionelle Konnektivität verschiedener Hirnregionen (Diffusionstensor-Bildgebung (DTI) und funktionelle MRT (fMRT)), den regionalen Blutfluss (arterielle Spin-Labeling (ASL)), die Eisenablagerung (suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung (SWI)) und das Vorhandensein von Kleingefäßerkrankungen (MPRAGE, SWI und Fluid-attenuated Inversion Recovery (FLAIR)) sowie neuromelaninsensitive Sequenzen, die als indirektes Maß für dopaminerge und noradrenerge Endigungen verwendet werden können, zu untersuchen. Das Protokoll dauert etwa 60 min. Es wird kein kontrastverstärkendes Mittel verwendet. Die MRT wird bei der Nachuntersuchung 3 und 6 Jahre nach dem Ausgangswert wiederholt.

Polysomnographie Die Untersuchung findet während eines separaten Studienbesuchs statt, der einen Übernachtungsaufenthalt im Krankenhaus beinhaltet. Ein vollständiger Aufbau der Polysomnographie wird gemäß den Anforderungen der American Academy of Sleep Medicine durchgeführt, um REM-Schlaf ohne Atonie zu erfassen und in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der International REM Sleep Behavior Disorder Study Group (IRBDSG).

Digitale Bewertungen der motorischen und kognitiven Leistung. Bei einer Untergruppe von Studienteilnehmern werden die motorische und kognitive Funktion mit einer Anwendung auf einem Smartphone (Roche PD App) bewertet. Die Bewertungen umfassen aktive Aufgaben sowie passive Aufgaben, um sowohl die motorische als auch die kognitive Leistung zu bewerten.

Liquor- und Plasmaprobenentnahme Lumbale Liquorproben werden bei allen Kohorten gemäß einem standardisierten Protokoll im Einklang mit klinischen Standards gesammelt. Kurz gesagt, die Lumbalpunktion wird zwischen 9-12 Uhr durchgeführt. 25 ml Liquor werden in Low-Binding-Polypropylenröhrchen gesammelt, die 5-20 min auf Eis gelagert werden, bis die Liquorproben zentrifugiert werden (2000g, +4°C, 10 min). Danach wird der Liquor in ca. 1 ml Portionen in Low-Binding-Polypropylenröhrchen aliquotiert und bei -80°C gelagert, bis Stapelanalysen durchgeführt werden.

Die Plasmasammlung wird während desselben Besuchs wie die Lumbalpunktion durchgeführt. Etwa 60 ml Blut werden in Röhrchen mit entweder EDTA (5 x 6 ml Röhrchen) oder Lithium-Heparin (3 x 3 ml Röhrchen) als Antikoagulans entnommen. Nach der Zentrifugation (2000g, +4°C, 10 min) werden Plasmaproben in Polypropylenröhrchen aliquotiert und bei -80°C gelagert, bis biochemische Analysen durchgeführt werden. Darüber hinaus wird auch EDTA-Blut (2 x 6 ml) für genetische DNA-Analysen entnommen und PAX-Röhrchen (2 x 2,5 ml) werden ohne Zentrifugation oder Aliquotierung für zukünftige RNA-Analysen eingefroren.

Die Flüssigkeitsprobenentnahme wird bei der Nachuntersuchung 3 und 6 Jahre nach dem Ausgangswert wiederholt.

Hautbiopsie In der aktuellen Studie werden Hautbiopsien mit einer 3-mm-Stanzbiopsie-Methodik entnommen. Insgesamt werden vier Biopsien aus den paravertebralen Bereichen auf beiden Seiten auf Höhe von C7-C8 und einem Bereich an einem der Beine, 10 cm proximal zum Knie, gesammelt. Die Hautbiopsie wird bei der Nachuntersuchung 3 und 6 Jahre nach dem Ausgangswert wiederholt, mit der Möglichkeit von zwei zusätzlichen Biopsieentnahmen bei Bedarf.

Detaillierte motorische Bewertungen (Physiotherapeut) Die Bewertungen befassen sich hauptsächlich mit dem Grad der körperlichen Aktivität, der Aktivitätsvermeidung, Gang- und Gleichgewichtsproblemen (einschließlich Stürzen und Angst vor Stürzen) sowie der Doppelaufgabenleistung, d.h. der Kombination einer motorischen und einer kognitiven Aufgabe. Die Datenerhebung besteht aus selbstadministrierten Fragebögen, interviewadministrierten Fragen, klinischen Bewertungen sowie der Verwendung objektiver Maßnahmen (z.B. unter Verwendung eines elektronischen Laufwegs oder von sechs tragbaren Sensoren während der Durchführung einiger der Tests). Die detaillierte motorische Bewertung durch den Physiotherapeuten wird bei der Nachuntersuchung 3 und 6 Jahre nach dem Ausgangswert wiederholt.