O Estudo Sueco BioFINDER sobre o Sono

Objetivos gerais:

A configuração permite que o estudo teste várias hipóteses sobre a relação entre doenças neurodegenerativas e RBD. Aqui, os principais objetivos específicos são resumidos:

1. Pacientes com DP precoce serão recrutados para estimar a frequência de RBD concomitante nesta coorte no momento do diagnóstico, bem como no acompanhamento. A configuração longitudinal permite que o estudo teste a afirmação de que pacientes com DP precoce com RBD concomitante representam um subtipo mais grave de DP e se isso se reflete em biomarcadores sanguíneos, de LCR ou de imagem que são coletados longitudinalmente.
2. Pessoas com iRBD representam um importante estágio prodrómico de doenças parkinsonianas e são incluídas aqui para estudar alterações nos sintomas clínicos, biomarcadores sanguíneos e de LCR, modalidades de imagem ao longo do tempo para melhor compreender as fases sintomáticas mais precoces dessas doenças neurodegenerativas.
3. Biomarcadores multimodais coletados longitudinalmente permitem que o estudo investigue se copatologias, como a presença de patologia da doença de Alzheimer, afetam as trajetórias clínicas e de biomarcadores ao longo do tempo em pessoas com DP prodrómica ou precoce.
4. Sintomas motores menores são considerados uma característica geral das sinucleinopatias, mesmo em estágios prodrómicos. No entanto, escalas clínicas usadas em exames neurológicos regulares podem não ser sensíveis a piorias sutis de sintomas motores menores. Portanto, será implementada uma configuração para caracterizar a função motora na coorte usando GAITRite® e o Mobility Lab®. Além disso, os pacientes são solicitados a baixar um aplicativo (aplicativo Roche-PD) em seus telefones celulares, onde testes semanais de função motora e função cognitiva permitem o monitoramento contínuo da progressão dos sintomas. Esta configuração permitirá que o estudo desenvolva marcadores clinicamente significativos da doença.

Plano do estudo:

População de pacientes:

O plano do estudo prevê o recrutamento de pacientes com DP precoce, pessoas com iRBD e controles saudáveis para participarem do estudo atual. Pacientes com DP precoce serão recrutados da Clínica de Memória do Hospital Universitário de Skåne, bem como de clínicas de Neurologia privadas ou públicas dentro da Região de Skåne. Pessoas com iRBD serão recrutadas para participar do estudo por meio de anúncios em mídias relevantes e em colaboração com clínicas de sono privadas e públicas que realizam estudos de sono diagnósticos. Controles saudáveis serão recrutados por meio de anúncios.

Avaliações clínicas:

Todos os sujeitos incluídos neste estudo passarão por uma avaliação clínica padronizada e preencherão questionários conforme instruído pela enfermeira ou médico associado ao projeto.

Sintomas da doença de Parkinson serão avaliados usando o MDS-UPDRS, bem como a avaliação dos estágios de Hoehn & Yahr. Sintomas motores sutis serão examinados pelo uso da placa Purdue PEG, teste de batida alternada e teste de levantar e andar de 3 metros. Questionários serão usados para revelar a presença de sintomas não motores, incluindo a presença de disfunção autonómica. A medição objetiva de hipotensão ortostática está incluída na avaliação clínica. Hipsmia ou anosmia serão quantificadas com o teste de Sniffin' Sticks. A avaliação clínica será realizada na linha de base e após 18, 36, 54 e 72 meses para permitir a deteção da conversão para uma doença parkinsoniana estabelecida. Todos os acompanhamentos incluem uma avaliação mais aprofundada dos sintomas motores por um fisioterapeuta.

Imagem PET:

[18F]FE-PE2I é um ligante de imagem altamente seletivo para a avaliação de transportadores de dopamina e fornece uma medida indireta de neurónios dopaminérgicos sobreviventes. Resumidamente, 185 MBq de [18F]FE-PE2I serão injetados por via intravenosa e uma tomografia PET estática de 30 min será realizada em câmaras PET-CT GE Discovery MI, iniciando 15 min após a injeção. [18F]FE-PE2I será repetido no acompanhamento aos 3 e 6 anos após a linha de base.

Cintilografia MIBG:

Imagens precoces e tardias do tórax serão coletadas por 15 minutos, 15 e 210 minutos após a administração de 110 MBq de [123I] MIBG, respetivamente. As imagens serão coletadas em uma câmara gama SPECT para estimar as relações média de captação cardíaca/média de captação mediastínica e para estimar as taxas de lavagem como as diferenças de captação média nas imagens precoces e tardias. Uma SPECT/TC de baixa dose é realizada após as imagens tardias. A cintilografia [123I] MIBG será repetida no acompanhamento aos 3 e 6 anos após a linha de base.

Imagem por ressonância magnética; Exames de ressonância magnética (RM) de 3 Tesla serão realizados em todas as coortes do estudo em um scanner 3T Siemens MAGNETOM Prisma. Uma ampla variedade de técnicas de RM será usada para estudar volume cerebral regional (aquisição rápida tridimensional com preparação de magnetização e eco de gradiente (3D MPRAGE)), metabolismo (espectroscopia de RM (MRS)), conectividade estrutural e funcional de diferentes regiões cerebrais (imagem de tensor de difusão (DTI) e RM funcional (fMRI)), fluxo sanguíneo regional (rotulagem por spin arterial (ASL)), deposição de ferro (imagem ponderada por suscetibilidade (SWI)) e a presença de doença de pequenos vasos (MPRAGE, SWI e recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR)), bem como sequências sensíveis à neuromelanina que podem ser usadas como uma medida indireta de terminais dopaminérgicos e noradrenérgicos. O protocolo levará aproximadamente 60 min para ser realizado. Nenhum agente de contraste será usado. A RM será repetida no acompanhamento aos 3 e 6 anos após a linha de base.

Polissonografia O exame ocorrerá durante uma visita de estudo separada que inclui uma estadia noturna no hospital. Uma configuração completa da polissonografia será realizada de acordo com os requisitos da Academia Americana de Medicina do Sono para detetar sono REM sem atonia e em conformidade com as recomendações do International REM Sleep Behavior Disorder Study Group (IRBDSG).

Avaliações digitais de desempenho motor e cognitivo. Em um subconjunto de participantes do estudo, a função motora e cognitiva será avaliada usando um aplicativo em um smartphone (Aplicativo Roche PD). As avaliações incluirão tarefas ativas, bem como tarefas passivas para avaliar tanto o desempenho motor quanto o cognitivo.

Coleta de líquido cefalorraquidiano e plasma Amostras de LCR lombar serão coletadas em todas as coortes de acordo com um protocolo padronizado em linha com padrões clínicos. Resumidamente, a punção lombar será feita entre 9h-12h. 25 ml de LCR serão coletados em tubos de polipropileno de baixa ligação, que são armazenados no gelo por 5-20 min até que as amostras de LCR sejam centrifugadas (2000g, +4°C, 10 min). Posteriormente, o LCR será alíquotado em porções de aproximadamente 1 ml em tubos de polipropileno de baixa ligação, seguido de armazenamento a -80°C até análises em lote.

A coleta de plasma será feita na mesma visita que a punção lombar. Aproximadamente 60ml de sangue serão coletados em tubos contendo EDTA (5 x 6 ml tubos) ou heparina de lítio (3 x 3 ml tubos) como anticoagulante. Após centrifugação (2000g, +4°C, 10 min), as amostras de plasma serão alíquotadas em tubos de polipropileno e armazenadas a -80°C pendentes de análises bioquímicas. Além disso, sangue EDTA (2 x 6 ml) também será obtido para análises de DNA genético e tubos PAX (2 x 2,5 ml) serão congelados sem qualquer centrifugação ou alíquotação para futuras análises de RNA.

Amostragem de fluidos será repetida no acompanhamento aos 3 e 6 anos após a linha de base.

Biópsia de pele No estudo atual, biópsias de pele são realizadas usando uma metodologia de biópsia por punch de 3 mm. Um total de quatro biópsias serão coletadas das áreas paravertebrais em ambos os lados ao nível de C7-C8 e de uma área em uma das pernas, 10 cm proximal ao joelho. A biópsia de pele será repetida no acompanhamento aos 3 e 6 anos após a linha de base, com a possibilidade de duas coletas de biópsia adicionais, se necessário.

Avaliações motoras detalhadas (fisioterapeuta) As avaliações abordam principalmente o nível de atividade física, evitação de atividades, problemas de marcha e equilíbrio (incluindo quedas e medo de cair), bem como desempenho de tarefa dupla, ou seja, combinar uma tarefa motora e uma tarefa cognitiva. A coleta de dados consiste em questionários autoaplicados, questões administradas por entrevista, avaliações clínicas, bem como o uso de medidas objetivas (ou seja, usando uma passarela eletrónica ou usando seis sensores vestíveis enquanto realizam alguns dos testes). A avaliação motora detalhada pelo fisioterapeuta será repetida no acompanhamento aos 3 e 6 anos após a linha de base.