Den svenska BioFINDER-sömnstudien

Allmänna mål:

Uppsättningen möjliggör för studien att testa flera hypoteser om sambandet mellan neurodegenerativa sjukdomar och RBD. Här sammanfattas de huvudsakliga specifika målen:

1. Patienter med tidig PD kommer att rekryteras för att uppskatta frekvensen av samtidig RBD i denna kohort vid tidpunkten för diagnos samt vid uppföljning. Den longitudinella uppsättningen möjliggör för studien att testa påståendet att tidiga PD-patienter med samtidig RBD representerar en allvarligare undertyp av PD och om detta återspeglas i blod-, CSF- eller avbildningsbiomarkörer som samlas in longitudinellt.
2. Personer med iRBD representerar ett viktigt prodromalt stadium av parkinsonism och ingår här för att studera förändringar i kliniska symptom, blod- och CSF-biomarkörer, avbildningsmodaliteter över tid för att bättre förstå de tidigaste symptomatiska faserna av dessa neurodegenerativa sjukdomar.
3. Insamlade multimodala biomarkörer longitudinellt möjliggör för studien att undersöka om kopatologier, som närvaro av Alzheimers sjukdomspatologi, påverkar de kliniska och biomarkörbanorna över tid hos personer med prodromal eller tidig PD.
4. Mindre motorsymptom anses vara en generell egenskap hos synukleinopatier, även i prodromala stadier. Men kliniska skalor som används i regelbundna neurologiska undersökningar kanske inte är känsliga för subtil försämring av mindre motorsymptom. Därför kommer en uppsättning att implementeras för att karakterisera motorfunktionen i kohorten med hjälp av GAITRite® och Mobility Lab®. Utöver detta ombeds patienter ladda ner en app (Roche-PD app) på sina mobiler där veckovisa tester av motorfunktion och kognitiv funktion möjliggör kontinuerlig övervakning av symtomprogression. Denna uppsättning kommer att låta studien utveckla kliniskt meningsfulla markörer för sjukdomen.

Studieplan:

Patientpopulation:

Studieplanen syftar till att rekrytera tidiga PD-patienter, personer med iRBD samt friska kontroller för att delta i den aktuella studien. Tidiga PD-patienter kommer att rekryteras från Minneskliniken på Skånes universitetssjukhus samt privata eller offentliga neurologikliniker inom Region Skåne. Personer med iRBD kommer att rekryteras för att delta i studien genom annonser i relevanta medier och i samarbete med privata och offentliga sömnkliniker som utför diagnostiska sömnstudier. Friska kontroller kommer att rekryteras genom annonser.

Kliniska bedömningar:

Alla ämnen som ingår i denna studie kommer att genomgå en standardiserad klinisk bedömning och fylla i frågeformulär enligt instruktioner från sjuksköterskan eller läkaren knuten till projektet.

Symptom på Parkinsons sjukdom kommer att utvärderas med hjälp av MDS-UPDRS samt bedömning av Hoehn & Yahr-stadier. Subtila motorsymptom kommer att undersökas med hjälp av Purdue PEG-bräda, alternerande knacktest och 3-m time up and go-test. Frågeformulär kommer att användas för att avslöja närvaron av icke-motorsymptom, inklusive närvaro av autonom dysfunktion. Objektiv mätning av ortostatisk hypotenmi ingår i den kliniska bedömningen. Hyposmi eller anosmi kommer att kvantifieras med Sniffin' Sticks-test. Den kliniska bedömningen kommer att utföras vid baslinje, och efter 18, 36, 54 och 72 månader för att möjliggöra detektering av konvertering till en etablerad parkinsonism. Alla uppföljningar inkluderar en mer ingående utvärdering av motorsymptom av en fysioterapeut.

PET-avbildning:

[18F]FE-PE2I är en högt selektiv avbildningsligand för bedömning av dopamintransportörer och ger en indirekt mätning av överlevande dopaminerga neuroner. Kortfattat kommer 185 MBq [18F]FE-PE2I att injiceras intravenöst och en statisk PET-skanning på 30 min kommer att utföras på GE Discovery MI PET-CT-kameror, startande 15 min efter injektion. [18F]FE-PE2I kommer att upprepas vid uppföljning 3 och 6 år efter baslinje.

MIBG-scintigrafi:

Tidiga och sena bilder av thorax kommer att samlas in i 15 minuter, 15 respektive 210 minuter efter administration av 110 MBq [123I] MIBG. Bilder kommer att samlas in på en SPECT-gammakamera för att uppskatta medelhjärta-upptag/medelmediastinum-upptagsförhållanden och för att uppskatta utspolningshastigheter som skillnaderna i medelupptag i tidiga och sena bilder. En lågdos SPECT/CT utförs efter de sena bilderna. [123I] MIBG-scintigrafi kommer att upprepas vid uppföljning 3 och 6 år efter baslinje.

Magnetresonansavbildning; 3 Tesla Magnetresonansavbildning (MRI) kommer att göras i alla studiekoheter på en 3T Siemens MAGNETOM Prisma-skanner. En mängd olika MRI-tekniker kommer att användas för att studera regional hjärnvolym (tredimensionell magnetiseringsförberedd snabb förvärv med gradienteko (3D MPRAGE)), metabolism (MR-spektroskopi (MRS)), strukturell och funktionell konnektivitet av olika hjärnområden (diffusionstensoravbildning (DTI) och funktionell MRI (fMRI)), regional blodflöde (arteriell spinmärkning (ASL)), järndeposition (susceptibilitetsvägd avbildning (SWI)) och närvaro av småkärlssjukdom (MPRAGE, SWI och vätskedämpad inversionsåterhämtning (FLAIR)) samt neuromelaninkänsliga sekvenser som kan användas som en indirekt mätning av dopaminerga och noradrenerga terminaler. Protokollet kommer att ta cirka 60 min att utföra. Inget kontrastförstärkningsmedel kommer att användas. MRI kommer att upprepas vid uppföljning 3 och 6 år efter baslinje.

Polysomnografi Undersökningen kommer att äga rum under ett separat studiebesök som inkluderar en övernattning på sjukhuset. En komplett uppsättning av polysomnografin kommer att utföras enligt American Academy of Sleep Medicines krav för att detektera REM-sömn utan atoni och i enlighet med rekommendationerna från International REM Sleep Behavior Disorder Study Group (IRBDSG).

Digitala bedömningar av motorisk och kognitiv prestation. I en delmängd av studiedeltagare kommer motorisk och kognitiv funktion att bedömas med hjälp av en applikation på en smartphone (Roche PD App). Bedömningarna kommer att inkludera aktiva uppgifter såväl som passiva uppgifter för att utvärdera både motorisk och kognitiv prestation.

Cerebrospinalvätske- och plasmaprovtagning Lumbala CSF-prover kommer att samlas in i alla kohorter enligt ett standardiserat protokoll i linje med kliniska standarder. Kortfattat kommer lumbalpunktion att göras mellan 9-12 på förmiddagen. 25 ml CSF kommer att samlas in i lågbindande polypropylenrör, som förvaras på is i 5-20 min tills CSF-proverna centrifugeras (2000g, +4°C, 10 min). Därefter kommer CSF att alikvoteras i ca 1 ml portioner i lågbindande polypropylenrör följt av förvaring vid -80°C tills batchanalyser.

Plasmainsamling kommer att göras vid samma besök som lumbalpunktionen. Cirka 60ml blod kommer att tas i rör som innehåller antingen EDTA (5 x 6 ml rör) eller litiumheparin (3 x 3 ml rör) som antikoagulant. Efter centrifugation (2000g, +4°C, 10 min) kommer plasmaproverna att alikvoteras i polypropylenrör och förvaras vid -80°C väntande på biokemiska analyser. Vidare kommer EDTA-blod (2 x 6 ml) också att tas för genetiska DNA-analyser och PAX-rör (2 x 2,5 ml) kommer att frysas utan någon centrifugation eller alikvotering för framtida RNA-analyser.

Vätskeprovtagning kommer att upprepas vid uppföljning 3 och 6 år efter baslinje.

Hudbiopsi I den aktuella studien tas hudbiopsier med en 3 mm punch-biopsimetod. Totalt fyra biopsier kommer att samlas från de paravertebrala områdena på båda sidor på nivån C7-C8 och ett område på ett av benen, 10 cm proximalt om knäet. Hudbiopsi kommer att upprepas vid uppföljning 3 och 6 år efter baslinje, med möjlighet till ytterligare två biopsiinsamlingar om det behövs.

Detaljerade motoriska bedömningar (fysioterapeut) Bedömningarna adresserar främst nivån av fysisk aktivitet, aktivitetsundvikande, gång- och balansproblem (inklusive fall och rädsla för att falla) samt dubbeluppgiftsprestanda, dvs att kombinera en motorisk och en kognitiv uppgift. Datainsamlingen består av självadministrerade frågeformulär, intervjuadministrerade frågor, kliniska bedömningar samt användning av objektiva mått (dvs användning av en elektronisk gångväg eller användning av sex bärbara sensorer under utförande av några av testerna). Detaljerad motorisk bedömning av fysioterapeut kommer att upprepas vid uppföljning 3 och 6 år efter baslinje.