前瞻性探索免疫检查点抑制剂相关血管并发症 (ICI-Vasc)
癌症治疗中免疫检查点抑制剂相关血管并发症的前瞻性探索：一项患者队列的多维度研究
免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展彻底改变了许多肿瘤疾病的治疗方式，其应用范围持续扩大。 ICIs是靶向免疫检查点的单克隆抗体，例如PD-1（程序性细胞死亡蛋白1，见于纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和西米普利单抗）、PD-L1（程序性细胞死亡蛋白1配体，见于阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗）、CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4，见于伊匹木单抗和曲美木单抗）或LAG-3（淋巴细胞激活基因3，见于瑞拉利单抗），这些检查点在肿瘤细胞的免疫耐受中起着关键作用。
然而，随着ICI处方量的激增，出现了许多副作用，其中一些严重甚至致命。 ICIs的毒性谱与传统化疗不同，大多数毒性源于针对不同器官的过度免疫反应。
这种免疫介导的毒性可影响包括心脏和血管在内的多个器官系统。 来自百时美施贵宝（该公司上市了伊匹木单抗（抗CTLA-4）和纳武利尤单抗（抗PD1））进行的临床试验的药物警戒数据显示，在20,594名受试者中发现了18例（0.09%）心肌炎病例。
虽然免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的心脏并发症，特别是自身免疫性心肌炎，已被广泛描述，但这些治疗对血管系统的影响仍知之甚少。 然而，已报道了多种血管并发症，包括大、中、小血管的血管炎，以及动脉血栓事件、缺血性卒中和急性冠状动脉综合征的可能增加。
血管炎的发病率似乎在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者中占1%至2%。 这在各种药物警戒研究中成为一个重要信号，表明免疫检查点去抑制参与了血管炎的病理生理过程。 一项转化研究证明了CTLA-4在巨细胞动脉炎（GCA）病理生理中的主要作用，尽管所涉及的确切机制仍有待确定。 因此，特定的免疫环境可能促进血管炎的发展，这一现象通过ICI给药得以重现。
动脉血栓性血管事件的增加主要在一项匹配队列研究中观察到，该研究显示开始ICI治疗后动脉血栓性血管事件的风险增加了三倍。 这些血栓事件可能与接受ICI治疗的患者动脉粥样硬化的加速有关。 这种“加速的”动脉粥样硬化可能与斑块内的炎症变化有关，导致斑块不稳定或破裂。 排除加速的动脉粥样硬化与这些患者血管炎发展相关的可能性也是不合理的。
研究概览
详细说明
在ICI治疗期间，血管并发症涉及的各种机制可能导致主动脉及其主要分支的早期血管毒性，其特征为僵硬度增加。 这种动脉僵硬度增加是血管过早老化的标志，会导致心脏循环耦合受损，可能伴随后续心血管事件，甚至可能预测免疫并发症，尽管短期使用ICI似乎与高血压的发展无关。
因此，由ICI引起的血管并发症的程度、涉及的机制、血管损伤的进展以及治疗后缓解患者停药后的长期后果，目前仍知之甚少。 特别是，本研究的假设是，由于免疫改变，ICI会非常迅速地诱导动脉僵硬度增加，并且停止治疗后这种僵硬度增加的持续性与患者心血管风险增加相关。
鉴于免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用日益增加以及接受治疗的患者数量增多，更好地理解这些药物对血管的影响既是必要的也是紧迫的。
获得的结果应使我们首次能够确定ICI对血管的影响，以及识别涉及的免疫机制和因ICI治疗可能导致的过早动脉老化对患者的长期预后后果。 这是一项多学科临床生物学研究，涉及临床药理学部门进行血管调查，临床研究中心（CIC-CRB 1404）进行生物采样，以及皮肤科（Janela博士）负责志愿者招募和随访。
这项队列研究还将与使用法国国家和国际药物警戒数据库（BNPV和VigiBase）的药物流行病学和药物警戒研究相结合（Nathalie Massy博士）。 另一方面，将在血管病理学的小鼠模型中进行实验研究（在UMR Inserm 1096 EnVI内，由Antoine Hérault博士论文，由Fabienne Tamion教授、Dominique Modovar博士和Ebba Brakenhielm博士指导），以更好地理解ICI在血管病理生理学中的作用，并最终能够为接受ICI的患者提出适合的护理和/或治疗方案，以预防或限制其不良反应，包括有害的心血管后果。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Vincent VF FERRANTI, ARC
- 电话号码：+33 02 32 88 82 65
- 邮箱：Vincent.ferranti@chu-rouen.fr
研究联系人备份
- 姓名：Nabila NL LAAJAIL, Director
- 电话号码：+33 02 32 88 82 65
- 邮箱：nabila.laajail@chu-rouen.fr
学习地点
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-
-
Rouen、法国、76031
- CHU de Rouen
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副研究员：
- Audrey Dumont, Dr
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接触：
- Jeremy Bellien, Pr
- 电话号码：02 32 88 14 28
- 邮箱：jeremy.bellien@chu-rouen.fr
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首席研究员：
- Jeremy Bellien, Pr
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副研究员：
- Margaux Van Wynsberghe, Dr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 接受免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、伊匹木单抗、西米普利单抗或任何针对PD-1、PD-L1、CTLA-4或LAG-3的新型抗体）单药治疗，或与其他免疫检查点抑制剂联合治疗，或与放疗联合治疗的患者，
- 年龄超过18岁的患者，
- 世界卫生组织体力状态评分：0至2分，
- 口头知情同意，
- 加入社会保障体系或享有社会保障福利的患者。
排除标准：
- 有免疫检查点抑制剂治疗史，
- 过去4周内有化疗或靶向治疗史，
- 4期外周动脉疾病，
- 重度雷诺综合征，
- 双手和/或双足截肢，
- 右手/左足或左手/右足截肢，
- 因行政或司法决定被剥夺自由的患者，或处于法律保护、监护或托管下的患者，
- 孕妇或哺乳期妇女，
- 因任何原因（语言障碍、心理、地理等）无法理解研究或遵守试验要求的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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确定ICI治疗开始后6至8周主动脉僵硬度是否增加。
大体时间：8周
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评估光电容积脉搏波描记法（Popmeter®，Axelife）测量的脉搏波速度（PWV）在初始值与接受6至8周ICI治疗后的数值之间的变化。
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8周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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确定ICI治疗开始一年后主动脉僵硬度是否增加
大体时间：1年
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评估通过光电容积脉搏波描记法（Popmeter®，Axelife）测量的PVO在初始值与ICI治疗1年后的数值之间的变化
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1年
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确定在开始ICI治疗后6至8周是否存在：全身血流动力学和心脏循环耦合的改变，
大体时间：8周
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通过光电容积脉搏波描记法（Popmeter）评估肱动脉压力
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8周
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确定ICI治疗开始后一年：全身血流动力学和心循环耦合是否发生改变，
大体时间：1年
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通过光电容积描记法（Popmeter）评估肱动脉压力
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1年
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确定在免疫检查点抑制剂治疗开始后6至8周是否存在：全身血流动力学和心循环耦合的改变，
大体时间：8周
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通过光电容积描记法（Popmeter）评估主动脉压力
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8周
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确定在免疫检查点抑制剂治疗开始后6至8周是否存在：全身血流动力学和心循环耦合的改变，
大体时间：8周
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通过光电容积描记法（Popmeter）评估主动脉增强指数
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8周
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确定ICI治疗开始一年后是否存在：全身血流动力学和心脏循环耦合的改变，
大体时间：1年
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通过光电容积脉搏波描记法（Popmeter）评估主动脉压力
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1年
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确定在ICI治疗开始后一年：全身血流动力学和心循环耦合是否发生变化，
大体时间：1年
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通过光电容积脉搏波描记法（Popmeter）评估主动脉增强指数
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1年
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总体生存期和无进展生存期与免疫检查点抑制剂治疗在1年、2年和3年的关联。
大体时间：1年
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确定一年时总生存期和无进展生存期与ICI治疗之间是否存在关联
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1年
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1年、2年和3年时总体生存期、无进展生存期与免疫检查点抑制剂治疗之间的关联。
大体时间：2年
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确定总体生存率和无进展生存率与2年时免疫检查点抑制剂治疗之间是否存在关联
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2年
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总体生存率和无进展生存率与1年、2年和3年ICI治疗之间的关联
大体时间：3年
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确定三年内总生存期和无进展生存期与ICI治疗之间是否存在关联。
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3年
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免疫检查点抑制剂（ICI）治疗与心脑血管并发症发生之间的关联
大体时间：8周
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确定在6-8周内使用ICI治疗与心脏和血管并发症发生之间是否存在关联
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8周
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免疫检查点抑制剂治疗与心脑血管并发症发生之间的关联
大体时间：1年
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确定心脏和血管并发症的发生与1年内使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗之间是否存在关联
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1年
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免疫检查点抑制剂（ICI）治疗与心脏和血管并发症发生之间的关联
大体时间：2年
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确定在2年内免疫检查点抑制剂治疗与心脑血管并发症发生之间是否存在关联
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2年
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免疫检查点抑制剂治疗与心脑血管并发症发生之间的关联
大体时间：3年
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确定在3年内，心脏和血管并发症的发生与ICI治疗之间是否存在关联。
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3年
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促炎或抗炎血浆细胞因子（IL-1）的增加
大体时间：8周
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测量血浆中促炎或抗炎细胞因子（IL-1）的浓度
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8周
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促炎或抗炎血浆细胞因子（IL-6）升高
大体时间：8周
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测量血浆中促炎或抗炎细胞因子（IL-6）的浓度
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8周
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促炎或抗炎血浆细胞因子增加（IL-10）
大体时间：8周
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测量血浆中促炎或抗炎细胞因子（IL-10）的浓度
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8周
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促炎或抗炎血浆细胞因子（IL-17）升高
大体时间：8周
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测量血浆中促炎或抗炎细胞因子（IL-17）的浓度
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8周
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促炎或抗炎血浆细胞因子（TNF-α）的增加
大体时间：8周
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测量血浆中促炎或抗炎细胞因子（TNF-α）的浓度
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8周
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促炎或抗炎血浆细胞因子（IFN-γ）增加
大体时间：8周
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促炎或抗炎细胞因子（IFN-γ）血浆浓度的测量
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8周
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淋巴细胞和单核细胞活化水平（CD3）的调节
大体时间：8周
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淋巴细胞和单核细胞标志物（CD3）表达的测定
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8周
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淋巴细胞和单核细胞活化水平（CD4）的调节
大体时间：8周
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淋巴细胞和单核细胞标志物（CD4）表达的测定
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8周
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淋巴细胞和单核细胞活化水平（CD8）的调节
大体时间：8周
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淋巴细胞和单核细胞标志物（CD8）表达的测定
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8周
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淋巴细胞和单核细胞活化水平（CD44）的调节
大体时间：8周
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淋巴细胞和单核细胞标记物（CD44）表达水平的测定
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8周
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淋巴细胞和单核细胞活化水平（CD62L）的修改
大体时间：8周
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淋巴细胞和单核细胞标记物(CD62L)表达的测定
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8周
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淋巴细胞和单核细胞活化水平（HLA-DR）的调整
大体时间：8周
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淋巴细胞和单核细胞标志物（HLA-DR）表达的测定
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8周
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淋巴细胞和单核细胞活化水平（CD69）的修饰
大体时间：8周
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淋巴细胞和单核细胞标志物（CD69）表达的测定
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8周
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淋巴细胞和单核细胞活化水平（CD14）的调整
大体时间：8周
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淋巴细胞和单核细胞标志物（CD14）表达情况的测定
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8周
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淋巴细胞和单核细胞活化水平（CD16）的调节
大体时间：8周
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淋巴细胞和单核细胞标志物（CD16）表达的测定
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8周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Jérémy JB BELLIEN, Professor、Univerity Rouen Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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