Проспективное исследование сосудистых осложнений, связанных с применением ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI-Vasc)

Разработка ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ) произвела революцию в лечении многих онкологических заболеваний, и их применение продолжает расти. ИКТ представляют собой моноклональные антитела, нацеленные на иммунные контрольные точки, такие как PD-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1, как в ниволумабе, пембролизумабе и сэмиплимабе), PD-L1 (лиганд белка запрограммированной клеточной смерти 1, как в атезолизумабе, авелумабе и дурвалумабе), CTLA-4 (цитотоксический T-лимфоцитарный антиген 4, как в ипилимумабе и тремелимумабе) или LAG-3 (ген 3, активирующий лимфоциты, как в релатлимабе), которые играют решающую роль в иммунной толерантности к раковым клеткам.

Однако рост назначений ИКТ сопровождался возникновением многочисленных побочных эффектов, некоторые из которых являются тяжелыми или даже фатальными. ИКТ имеют другой спектр токсичности по сравнению с традиционной химиотерапией, и большинство токсических эффектов являются результатом чрезмерного иммунного ответа против различных органов.

Эта иммуноопосредованная токсичность может затрагивать различные системы органов, включая сердце и кровеносные сосуды. Данные фармаконадзора из клинических испытаний, проведенных компанией Bristol-Myers Squibb, которая выпустила ипилимумаб (анти-CTLA-4) и ниволумаб (анти-PD1), выявили 18 случаев (0,09%) миокардита среди 20 594 субъектов.

Хотя кардиальные осложнения, вызванные ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ), особенно аутоиммунный миокардит, широко описаны, влияние этих методов лечения на сосудистую систему остается малоизученным. Тем не менее, сообщалось о различных сосудистых осложнениях, от васкулитов крупных, средних и мелких сосудов до возможного увеличения артериальных тромботических событий, ишемических инсультов и острых коронарных синдромов.

Частота васкулитов, по-видимому, составляет от 1% до 2% пациентов, получавших лечение ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ). Это становится значительным сигналом в различных исследованиях фармаконадзора, что предполагает вовлечение дерепрессии иммунных контрольных точек в патогенез васкулита. Трансляционное исследование продемонстрировало важную роль CTLA-4 в патогенезе гигантоклеточного артериита (ГКА), хотя точные задействованные механизмы еще предстоит определить. Таким образом, специфическая иммунная среда может способствовать развитию васкулита, явление, воспроизводимое при введении ИКТ.

Увеличение артериальных тромботических сосудистых событий было впервые отмечено в когортном исследовании с подобранными группами, которое показало трехкратное увеличение риска артериальных тромботических сосудистых событий после начала терапии ИКТ. Эти тромботические события совпали бы с ускорением атеросклероза у пациентов, получавших ИКТ. Этот «ускоренный» атеросклероз может быть связан с воспалительными изменениями внутри бляшек, вызывающими дестабилизацию или разрыв бляшек. Также неразумно исключать возможность того, что ускоренный атеросклероз связан с развитием васкулита у этих пациентов.