Prospektywne badanie powikłań naczyniowych związanych ze stosowaniem inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych (ICI-Vasc)
Prospektywne Badanie Powikłań Naczyniowych Związanych ze Stosowaniem Inhibitorów Punktów Kontrolnych Układu Immunologicznego w Leczeniu Nowotworów: Wielowymiarowe Badanie Kohorty Pacjentów
Rozwój inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych (ICI) zrewolucjonizował leczenie wielu chorób onkologicznych, a ich stosowanie wciąż rośnie. ICI to przeciwciała monoklonalne, które celują w punkty kontrolne immunologiczne, takie jak PD-1 (programowana śmierć komórkowa białko 1, jak w przypadku niwolumabu, pembrolizumabu i cemiplimabu), PD-L1 (ligand programowanej śmierci komórkowej białka 1, jak w przypadku atezolizumabu, avelumabu i durwalumabu), CTLA-4 (cytotoksyczny antygen limfocytów T 4, jak w przypadku ipilimumabu i tremelimumabu) lub LAG-3 (gen aktywujący limfocyty 3, jak w przypadku relatlimabu), które odgrywają kluczową rolę w tolerancji immunologicznej na komórki nowotworowe.
Jednak wzrost liczby recept na ICI towarzyszył występowaniu licznych skutków ubocznych, z których niektóre są ciężkie lub nawet śmiertelne. ICI mają inny zakres toksyczności niż konwencjonalna chemioterapia, a większość toksyczności wynika z nadmiernej odpowiedzi immunologicznej przeciwko różnym narządom.
Toksyczność immunologiczna może wpływać na różne układy narządów, w tym serce i naczynia krwionośne. Dane z nadzoru farmakologicznego z badań klinicznych przeprowadzonych przez Bristol-Myers Squibb, które wprowadziły na rynek ipilimumab (przeciw CTLA-4) i niwolumab (przeciw PD1), ujawniły 18 przypadków (0,09%) zapalenia mięśnia sercowego wśród 20 594 badanych.
Chociaż powikłania sercowe wywołane przez inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (ICI), szczególnie autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego, są szeroko opisywane, wpływ tych terapii na układ naczyniowy pozostaje słabo poznany. Jednak zgłoszono różne powikłania naczyniowe, od zapalenia naczyń dużych, średnich i małych, po możliwy wzrost zdarzeń zakrzepowych tętnic, udarów niedokrwiennych i ostrych zespołów wieńcowych.
Częstość występowania zapalenia naczyń wydaje się wynosić od 1% do 2% pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych (ICI). Jest to pojawiający się istotny sygnał w różnych badaniach nadzoru farmakologicznego, sugerujący zaangażowanie derepresji punktów kontrolnych immunologicznych w patofizjologii zapalenia naczyń. Badanie translacyjne wykazało główną rolę CTLA-4 w patofizjologii olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic (GCA), chociaż dokładne mechanizmy pozostają do ustalenia. Dlatego specyficzne środowisko immunologiczne mogłoby sprzyjać rozwojowi zapalenia naczyń, zjawisko to jest odtwarzane przez podanie ICI.
Wzrost zdarzeń zakrzepowych tętnic zaobserwowano głównie w badaniu kohortowym z dopasowaniem, które wykazało trzykrotnie zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowych tętnic po rozpoczęciu terapii ICI. Te zdarzenia zakrzepowe pokrywałyby się z przyspieszeniem miażdżycy u pacjentów leczonych ICI. Ta "przyspieszona" miażdżyca mogłaby być związana ze zmianami zapalnymi w blaszkach, powodując destabilizację lub pęknięcie blaszki. Nie jest również nierozsądne wykluczenie możliwości, że przyspieszona miażdżyca jest związana z rozwojem zapalenia naczyń u tych pacjentów.
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Różne mechanizmy zaangażowane w powikłania naczyniowe podczas terapii inhibitorami punktów kontrolnych (ICI) mogą być odpowiedzialne za wczesną toksyczność naczyniową w aorcie i jej głównych gałęziach, charakteryzującą się zwiększoną sztywnością. Ta zwiększona sztywność tętnic, wskazująca na przedwczesne starzenie się naczyń i prowadząca do upośledzenia sprzężenia krążeniowego, może być związana z późniejszymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, a nawet może przewidywać powikłania immunologiczne, mimo że krótkotrwałe stosowanie ICI nie wydaje się być związane z rozwojem nadciśnienia tętniczego.
Zatem zakres powikłań naczyniowych wywołanych przez ICI, zaangażowane mechanizmy, a także progresja uszkodzeń naczyniowych i związane z nimi długoterminowe konsekwencje po zaprzestaniu leczenia u pacjentów w remisji, pozostają słabo poznane. W szczególności hipoteza tego badania zakłada, że wzrost sztywności tętnic jest indukowany bardzo szybko przez ICI z powodu modyfikacji immunologicznych, a utrzymywanie się tego wzrostu sztywności po zaprzestaniu leczenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym u pacjentów.
Biorąc pod uwagę rosnące zastosowanie inhibitorów punktów kontrolnych (ICI) oraz liczbę pacjentów poddawanych leczeniu, lepsze zrozumienie wpływu naczyniowego tych leków jest zarówno konieczne, jak i pilne.
Uzyskane wyniki powinny pozwolić nam po raz pierwszy określić wpływ naczyniowy ICI, a także zidentyfikować zaangażowane mechanizmy immunologiczne oraz długoterminowe konsekwencje rokownicze dla pacjentów z powodu potencjalnego przedwczesnego starzenia się tętnic wywołanego leczeniem ICI. Jest to multidyscyplinarne badanie kliniczno-biologiczne obejmujące Klinikę Farmakologii Klinicznej do badań naczyniowych, Centrum Badań Klinicznych (CIC-CRB 1404) do pobierania próbek biologicznych oraz Klinikę Dermatologii (dr Janela) do rekrutacji i obserwacji wolontariuszy.
To badanie kohortowe będzie również połączone z badaniami farmakoepidemiologicznymi i farmakowigilancyjnymi wykorzystującymi francuskie krajowe i międzynarodowe bazy danych farmakowigilancji (BNPV i VigiBase) (dr Nathalie Massy). Z drugiej strony, badania eksperymentalne będą prowadzone na modelach mysich patologii naczyniowych w ramach UMR Inserm 1096 EnVI (doktorat Antoine’a Héraulta, pod kierunkiem profesor Fabienne Tamion, dr Dominique Modovar i dr Ebba Brakenhielm) w celu lepszego zrozumienia roli ICI w patofizjologii naczyniowej i ostatecznie możliwości zaproponowania opieki i/lub leczenia dostosowanego do pacjentów otrzymujących ICI, aby zapobiegać lub ograniczać ich działania niepożądane, w tym szkodliwe konsekwencje sercowo-naczyniowe.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: vincent VF FERRANTI, ARC
- Numer telefonu: +33 02 32 88 82 65
- E-mail: Vincent.Ferranti@chu-rouen.fr
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Nabila NL LAAJAIL, Director
- Numer telefonu: +33 02 32 88 82 65
- E-mail: Nabila.Laajail@chu-rouen.fr
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria włączenia:
- Pacjent leczony ICI (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab, cemiplima lub jakimkolwiek nowym przeciwciałem skierowanym przeciwko PD-1, PD-L1, CTLA-4 lub LAG-3) w monoterapii lub w skojarzeniu z innym ICI lub z radioterapią,
- Pacjent powyżej 18 roku życia,
- Stan sprawności wg WHO: 0 do 2,
- Ustna świadoma zgoda,
- Pacjent ubezpieczony lub uprawniony do świadczeń z systemu zabezpieczenia społecznego.
Kryteria wykluczenia:
- Wywiad leczenia ICI,
- Wywiad chemioterapii lub terapii celowanej w ciągu ostatnich 4 tygodni,
- Stopień 4 PAD,
- Cieżki zespół Raynauda,
- Amputacja obu rąk i/lub obu stóp,
- Amputacja prawej ręki/lewej stopy lub lewej ręki/prawej stopy,
- Pacjent pozbawiony wolności decyzją administracyjną lub sądową lub pacjent pod ochroną prawną, kuratelą lub opieką,
- Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią,
- Pacjent niezdolny do zrozumienia badania z jakiegokolwiek powodu lub do przestrzegania wymagań badania (bariera językowa, psychologiczna, geograficzna itp.).
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Określić, czy nastąpił wzrost sztywności aorty 6 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia ICI.
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Ocena zmienności prędkości fali tętna (PWV) mierzonej fotopletyzmografią (Popmeter® Axelife) między wartością początkową a wartością po 6–8 tygodniach leczenia ICI.
|
8 tygodni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Określenie, czy występuje wzrost sztywności tętnic aorty rok po rozpoczęciu leczenia ICI
Ramy czasowe: 1 rok
|
Ocena zmiany PVO mierzonej fotopletyzmografią (Popmeter®, Axelife) pomiędzy wartością początkową a wartością po 1 roku leczenia ICI
|
1 rok
|
|
Określ, czy istnieje, 6 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia ICI: Zmiana w systemowej hemodynamice i sprzężeniu sercowo-krążeniowym,
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Ocena ciśnienia tętniczego ramieniowego za pomocą fotopletyzmografii (Popmeter)
|
8 tygodni
|
|
Określ, czy rok po rozpoczęciu leczenia ICI: Występuje zmiana w systemowej hemodynamice i sprzężeniu krążeniowo-sercowym,
Ramy czasowe: 1 rok
|
Ocena ciśnień tętniczych ramiennych za pomocą fotopletyzmografii (Popmeter)
|
1 rok
|
|
Określić, czy istnieje, 6 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia ICI: Zmiana w systemowej hemodynamice i sprzężeniu sercowo-krążeniowym,
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Ocena ciśnień aortalnych za pomocą fotopletyzmografii (Popmeter)
|
8 tygodni
|
|
Określić, czy w ciągu 6 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia ICI wystąpiły: zmiany w hemodynamice ogólnoustrojowej i sprzężeniu sercowo-naczyniowym,
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Ocena wskaźnika augmentacji aortalnej za pomocą fotopletyzmografii (Popmeter)
|
8 tygodni
|
|
Określić, czy rok po rozpoczęciu leczenia ICI nastąpiła: zmiana w ogólnoustrojowej hemodynamice i sprzężeniu krążeniowo-sercowym,
Ramy czasowe: 1 rok
|
Ocena ciśnień aortalnych metodą fotopletyzmografii (Popmeter)
|
1 rok
|
|
Określić, czy rok po rozpoczęciu leczenia ICI nastąpiła: Zmiana w hemodynamice systemowej i sprzężeniu krążeniowo-sercowym,
Ramy czasowe: 1 rok
|
Ocena wskaźnika wzmocnienia aortalnego za pomocą fotopletyzmografii (Popmeter)
|
1 rok
|
|
Związek między całkowitym przeżyciem a przeżyciem wolnym od progresji a leczeniem ICI po 1 roku, 2 latach i 3 latach.
Ramy czasowe: 1 rok
|
Określ, czy istnieje związek między całkowitym przeżyciem a przeżyciem bez progresji a leczeniem ICI po 1 roku
|
1 rok
|
|
Związek między całkowitym przeżyciem a przeżyciem bez progresji a leczeniem ICI po 1 roku, 2 latach i 3 latach.
Ramy czasowe: 2 lata
|
Określ, czy istnieje związek między całkowitym przeżyciem a przeżyciem bez progresji a leczeniem ICI po 2 latach
|
2 lata
|
|
Związek między całkowitym przeżyciem a przeżyciem bez progresji a leczeniem ICI po 1 roku, 2 latach i 3 latach.
Ramy czasowe: 3 lata
|
Określ, czy istnieje związek między całkowitym przeżyciem i przeżyciem bez progresji a leczeniem ICI po 3 latach.
|
3 lata
|
|
Związek między występowaniem powikłań sercowo-naczyniowych a leczeniem inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych (ICI)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Określ, czy istnieje związek między występowaniem powikłań sercowo-naczyniowych a leczeniem ICI po 6-8 tygodniach
|
8 tygodni
|
|
Związek między występowaniem powikłań sercowo-naczyniowych a leczeniem ICI
Ramy czasowe: 1 rok
|
Określ, czy istnieje związek między występowaniem powikłań sercowo-naczyniowych a leczeniem ICI w ciągu 1 roku
|
1 rok
|
|
Związek między występowaniem powikłań sercowo-naczyniowych a leczeniem ICI
Ramy czasowe: 2 lata
|
Ustalenie, czy istnieje związek między występowaniem powikłań sercowo-naczyniowych a leczeniem ICI w okresie 2 lat
|
2 lata
|
|
Związek między występowaniem powikłań sercowych i naczyniowych a leczeniem ICI
Ramy czasowe: 3 lata
|
Określ, czy istnieje związek między występowaniem powikłań sercowo-naczyniowych a leczeniem ICI po 3 latach.
|
3 lata
|
|
Wzrost poziomu pro- lub przeciwzapalnych cytokin osoczowych (IL-1)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Pomiar stężeń osoczowych cytokin pro- lub przeciwzapalnych (IL-1)
|
8 tygodni
|
|
Wzrost stężenia cytokin pro- lub przeciwzapalnych w osoczu (IL-6)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Pomiar stężeń w osoczu cytokin pro- lub przeciwzapalnych (IL-6)
|
8 tygodni
|
|
Zwiększenie poziomu pro- lub przeciwzapalnych cytokin osocza (IL-10)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Pomiar stężeń osoczowych cytokin pro- lub przeciwzapalnych (IL-10)
|
8 tygodni
|
|
Wzrost stężenia cytokin pro- lub przeciwzapalnych w osoczu (IL-17)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Pomiar stężeń w osoczu cytokin pro- lub przeciwzapalnych (IL-17)
|
8 tygodni
|
|
Wzrost stężenia cytokin pro- lub przeciwzapalnych w osoczu (TNF-α)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Pomiar stężeń cytokin pro- lub przeciwzapalnych (TNF-α) w osoczu
|
8 tygodni
|
|
Wzrost pro- lub przeciwzapalnych cytokin osoczowych (IFN-γ)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Pomiar stężeń cytokin pro- lub przeciwzapalnych (IFN-γ) w osoczu
|
8 tygodni
|
|
Modyfikacja poziomu aktywacji limfocytów i monocytów (CD3)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Oznaczenie ekspresji markerów limfocytów i monocytów (CD3)
|
8 tygodni
|
|
Modyfikacja poziomu aktywacji limfocytów i monocytów (CD4)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Oznaczenie ekspresji markerów limfocytów i monocytów (CD4)
|
8 tygodni
|
|
Modyfikacja poziomu aktywacji limfocytów i monocytów (CD8)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Określenie ekspresji markerów limfocytów i monocytów (CD8)
|
8 tygodni
|
|
Modyfikacja poziomu aktywacji limfocytów i monocytów (CD44)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Oznaczenie ekspresji markerów limfocytów i monocytów (CD44)
|
8 tygodni
|
|
Modulacja poziomu aktywacji limfocytów i monocytów (CD62L)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Oznaczanie ekspresji markerów limfocytów i monocytów (CD62L)
|
8 tygodni
|
|
Modyfikacja poziomu aktywacji limfocytów i monocytów (HLA-DR)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Oznaczenie ekspresji markerów limfocytów i monocytów (HLA-DR)
|
8 tygodni
|
|
Modyfikacja poziomu aktywacji limfocytów i monocytów (CD69)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Oznaczenie ekspresji markerów limfocytów i monocytów (CD69)
|
8 tygodni
|
|
Modyfikacja poziomu aktywacji limfocytów i monocytów (CD14)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Określenie ekspresji markerów limfocytów i monocytów (CD14)
|
8 tygodni
|
|
Modyfikacja poziomu aktywacji limfocytów i monocytów (CD16)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Oznaczenie ekspresji markerów limfocytów i monocytów (CD16)
|
8 tygodni
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Jérémy JB BELLIEN, Professor, Univerity Rouen Hospital
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2025/0494/OB
- 2026-A00192-49 (Inny identyfikator: ANSM)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Powikłania naczyniowe
-
Kasr El Aini HospitalZakończonyExta Vascular Woda płucnaEgipt