Exploração Prospetiva de Complicações Vasculares Associadas à Utilização de Inibidores do Ponto de Verificação Imunitária (ICI-Vasc)

O desenvolvimento de inibidores de pontos de verificação imunitários (ICIs) revolucionou o tratamento de muitas doenças oncológicas, e a sua utilização continua a aumentar. Os ICIs são anticorpos monoclonais que têm como alvo pontos de verificação imunitários, como o PD-1 (proteína de morte celular programada 1, como se observa no nivolumabe, pembrolizumabe e cemiplimabe), o PD-L1 (ligando da proteína de morte celular programada 1, como se observa no atezolizumabe, avelumabe e durvalumabe), o CTLA-4 (antigénio 4 de linfócitos T citotóxicos, como se observa no ipilimumabe e tremelimumabe) ou o LAG-3 (gene 3 de ativação de linfócitos, como se observa no relatlimabe), que desempenham um papel crucial na tolerância imunitária às células cancerígenas.

No entanto, o aumento das prescrições de ICIs tem sido acompanhado pela ocorrência de numerosos efeitos secundários, alguns dos quais graves ou até fatais. Os ICIs têm um espectro de toxicidade diferente da quimioterapia convencional, e a maioria das toxicidades resulta de uma imunidade excessiva contra diferentes órgãos.

Esta toxicidade imunomediada pode afetar vários sistemas de órgãos, incluindo o coração e os vasos sanguíneos. Os dados de farmacovigilância de ensaios clínicos realizados pela Bristol-Myers Squibb, que comercializou o ipilimumabe (anti-CTLA-4) e o nivolumabe (anti-PD1), revelaram 18 casos (0,09%) de miocardite entre 20.594 indivíduos.

Embora as complicações cardíacas induzidas por inibidores de pontos de verificação imunitários (ICIs), particularmente a miocardite autoimune, sejam amplamente descritas, o impacto destes tratamentos no sistema vascular permanece pouco compreendido. No entanto, têm sido relatadas várias complicações vasculares, desde vasculite de vasos grandes, médios e pequenos até a um possível aumento de eventos trombóticos arteriais, acidentes vasculares cerebrais isquémicos e síndromes coronárias agudas.

A incidência de vasculite parece situar-se entre 1% e 2% dos doentes tratados com inibidores de pontos de verificação imunitários (ICIs). Isto está a emergir como um sinal significativo em vários estudos de farmacovigilância, sugerindo o envolvimento da desrepressão dos pontos de verificação imunitários na fisiopatologia da vasculite. Um estudo translacional demonstrou o papel principal do CTLA-4 na fisiopatologia da arterite de células gigantes (GCA), embora os mecanismos precisos envolvidos ainda tenham de ser determinados. Portanto, um ambiente imunitário específico poderia promover o desenvolvimento de vasculite, um fenómeno reproduzido pela administração de ICI.

O aumento dos eventos vasculares trombóticos arteriais foi observado principalmente num estudo de coorte emparelhado, que mostrou um risco três vezes maior de eventos vasculares trombóticos arteriais após o início da terapia com ICI. Estes eventos trombóticos coincidiriam com a aceleração da aterosclerose em doentes tratados com ICIs. Esta aterosclerose "acelerada" poderia estar ligada a alterações inflamatórias dentro das placas, causando desestabilização ou rutura das placas. Também não é razoável excluir a possibilidade de a aterosclerose acelerada estar relacionada com o desenvolvimento de vasculite nestes doentes.