Prospektivní průzkum vaskulárních komplikací spojených s použitím inhibitorů imunitních kontrolních bodů (ICI-Vasc)
Prospektivní průzkum cévních komplikací spojených s použitím inhibitorů imunitních kontrolních bodů v léčbě rakoviny: multidimenzionální studie kohorty pacientů
Vývoj inhibitorů imunitních kontrolních bodů (ICIs) znamenal revoluci v léčbě mnoha onkologických onemocnění a jejich použití stále roste. ICIs jsou monoklonální protilátky, které cílí na imunitní kontrolní body jako PD-1 (programovaná buněčná smrt protein 1, jak je vidět u nivolumabu, pembrolizumabu a cemiplimabu), PD-L1 (ligand programované buněčné smrti protein 1, jak je vidět u atezolizumabu, avelumabu a durvalumabu), CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen 4, jak je vidět u ipilimumabu a tremelimumabu) nebo LAG-3 (lymfocyty aktivující gen 3, jak je vidět u relatlimabu), které hrají klíčovou roli v imunitní toleranci vůči nádorovým buňkám.
Nicméně, nárůst předpisů ICIs byl doprovázen výskytem četných vedlejších účinků, z nichž některé jsou závažné nebo dokonce smrtelné. ICIs mají odlišné spektrum toxicity než konvenční chemoterapie a většina toxicit je výsledkem nadměrné imunity proti různým orgánům.
Tato imunologicky zprostředkovaná toxicita může postihnout různé orgánové systémy včetně srdce a cév. Data farmakovigilance z klinických studií provedených společností Bristol-Myers Squibb, která uváděla na trh ipilimumab (anti-CTLA-4) a nivolumab (anti-PD1), odhalila 18 případů (0,09%) myokarditidy mezi 20 594 subjekty.
Zatímco srdeční komplikace vyvolané inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICIs), zejména autoimunitní myokarditida, jsou široce popsány, dopad těchto léčebných postupů na cévní systém zůstává málo pochopen. Nicméně byla hlášena řada cévních komplikací, od vaskulitidy velkých, středních a malých cév až po možné zvýšení arteriálních trombotických událostí, ischemických cévních mozkových příhod a akutních koronárních syndromů.
Výskyt vaskulitidy se zdá být mezi 1 % a 2 % pacientů léčených inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICIs). Toto se objevuje jako významný signál v různých farmakovigilančních studiích, což naznačuje zapojení dereprese imunitních kontrolních bodů do patofyziologie vaskulitidy. Translacionální studie prokázala hlavní roli CTLA-4 v patofyziologii obří buněčné arteritidy (GCA), ačkoli přesné mechanismy zůstávají k určení. Proto by specifické imunitní prostředí mohlo podporovat rozvoj vaskulitidy, což je jev reprodukovaný podáváním ICIs.
Zvýšení arteriálních trombotických cévních událostí bylo primárně pozorováno v párové kohortní studii, která ukázala třikrát zvýšené riziko arteriálních trombotických cévních událostí po zahájení léčby ICIs. Tyto trombotické události by se časově shodovaly se zrychlením aterosklerózy u pacientů léčených ICIs. Tato "zrychlená" ateroskleróza by mohla souviset se zánětlivými změnami v plátech, způsobujícími destabilizaci nebo rupturu plátu. Je také nerozumné vyloučit možnost, že zrychlená ateroskleróza souvisí s rozvojem vaskulitidy u těchto pacientů.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Různé mechanismy zapojené do cévních komplikací během léčby ICI by mohly být zodpovědné za časnou cévní toxicitu v aortě a jejích hlavních větvích, charakterizovanou zvýšenou tuhostí. Tato zvýšená arteriální tuhost, ukazující na předčasné stárnutí cév a vedoucí k narušenému kardiocirkulačnímu spojení, by mohla být doprovázena následnými kardiovaskulárními příhodami, nebo dokonce předpovídat imunologické komplikace, přestože krátkodobé užívání ICI se nezdá být spojeno s rozvojem hypertenze.
Rozsah cévních komplikací vyvolaných ICI, zapojené mechanismy, stejně jako progrese cévního poškození a s tím spojené dlouhodobé důsledky po ukončení léčby u pacientů v remisi, tedy zůstávají málo pochopeny. Konkrétně hypotéza tohoto výzkumu je, že zvýšení arteriální tuhosti je ICI vyvoláno velmi rychle v důsledku imunitních modifikací a že přetrvávání tohoto zvýšení tuhosti po ukončení léčby je spojeno se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem u pacientů.
S ohledem na rostoucí používání inhibitorů imunitních kontrolních bodů (ICI) a počet léčených pacientů je lepší pochopení cévního dopadu těchto léků nezbytné i naléhavé.
Získané výsledky by nám měly umožnit poprvé určit cévní dopad ICI, stejně jako identifikovat zapojené imunologické mechanismy a dlouhodobé prognostické důsledky pro pacienty v důsledku potenciálního předčasného arteriálního stárnutí vyvolaného léčbou ICI. Jedná se o multidisciplinární klinicko-biologickou výzkumnou studii zahrnující Oddělení klinické farmakologie pro cévní vyšetření, Centrum klinického výzkumu (CIC-CRB 1404) pro biologický odběr a Dermatologické oddělení (Dr. Janela) pro nábor a sledování dobrovolníků.
Tato kohortová studie bude také kombinována s farmakoepidemiologickými a farmakovigilančními studiemi využívajícími francouzské národní a mezinárodní databáze farmakovigilance (BNPV a VigiBase) (Dr. Nathalie Massy). Na druhé straně budou experimentální studie prováděny na myších modelech cévních patologií v rámci UMR Inserm 1096 EnVI (doktorandská práce Antoina Héraulta, pod vedením profesorky Fabienne Tamion, Dr. Dominique Modovar a Dr. Ebba Brakenhielm) za účelem lepšího pochopení role ICI v cévní patofyziologii a nakonec schopnosti navrhnout péči a/nebo léčbu přizpůsobenou pacientům přijímajícím ICI, aby se zabránilo nebo omezily jejich nežádoucí účinky včetně škodlivých kardiovaskulárních důsledků.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: vincent VF FERRANTI, ARC
- Telefonní číslo: +33 02 32 88 82 65
- E-mail: Vincent.Ferranti@chu-rouen.fr
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Nabila NL LAAJAIL, Director
- Telefonní číslo: +33 02 32 88 82 65
- E-mail: Nabila.Laajail@chu-rouen.fr
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacient léčený ICI (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab, cemiplimab nebo jakákoli nová protilátka zaměřená na PD-1, PD-L1, CTLA-4 nebo LAG-3) jako monoterapie nebo v kombinaci s jiným ICI nebo s radioterapií,
- Pacient starší 18 let,
- Výkonnostní status WHO: 0 až 2,
- Ústní informovaný souhlas,
- Pacient připojištěný nebo pojištěný v systému sociálního zabezpečení.
Kritéria pro vyloučení:
- Anamnéza léčby ICI,
- Anamnéza chemoterapie nebo cílené terapie v posledních 4 týdnech,
- Stupeň 4 PAD,
- Těžký Raynaudův syndrom,
- Amputace obou rukou a/nebo obou nohou,
- Amputace pravé ruky/levé nohy nebo levé ruky/pravé nohy,
- Pacient zbavený svobody správním nebo soudním rozhodnutím nebo pacient pod zákonnou ochranou, poručenstvím nebo opatrovnictvím,
- Těhotná nebo kojící žena,
- Pacient neschopný z jakéhokoli důvodu porozumět studii nebo dodržovat požadavky studie (jazyková bariéra, psychologické, geografické atd.).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Zjistit, zda dojde ke zvýšení tuhosti aorty 6 až 8 týdnů po zahájení léčby inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI).
Časové okno: 8 týdnů
|
Vyhodnocení variability rychlosti pulzní vlny (PWV) měřené fotopletysmografií (Popmeter® Axelife) mezi výchozí hodnotou a hodnotou po 6 až 8 týdnech léčby ICI.
|
8 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Zjistit, zda dojde ke zvýšení tuhosti aortální tepny jeden rok po zahájení léčby ICI
Časové okno: 1 rok
|
Vyhodnocení změny PVO měřené fotopletysmografií (Popmeter®, Axelife) mezi výchozí hodnotou a hodnotou po 1 roce léčby ICI
|
1 rok
|
|
Stanovte, zda došlo 6 až 8 týdnů po zahájení léčby ICI: K alteraci systémové hemodynamiky a kardiocirkulačního spojení,
Časové okno: 8 týdnů
|
Hodnocení tlaků v brachiální tepně pomocí fotopletysmografie (Popmeter)
|
8 týdnů
|
|
Určit, zda existuje jeden rok po zahájení léčby ICI: Změna systémové hemodynamiky a kardiocirkulačního spojení,
Časové okno: 1 rok
|
Vyhodnocení tlaků v tepnách paží pomocí fotopletysmografie (Popmeter)
|
1 rok
|
|
Zjistit, zda existuje 6 až 8 týdnů po zahájení léčby ICI: změna systémové hemodynamiky a kardiocirkulačního spojení,
Časové okno: 8 týdnů
|
Hodnocení aortálních tlaků pomocí fotopletysmografie (Popmeter)
|
8 týdnů
|
|
Stanovit, zda se 6 až 8 týdnů po zahájení ICI léčby vyskytuje: Změna systémové hemodynamiky a kardiocirkulačního spojení,
Časové okno: 8 týdnů
|
Vyhodnocení aortálního augmentačního indexu pomocí fotopletysmografie (Popmeter)
|
8 týdnů
|
|
Zjistěte, zda je jeden rok po zahájení léčby ICI: Změna systémové hemodynamiky a kardiocirkulačního spojení,
Časové okno: 1 rok
|
Vyhodnocení aortálních tlaků pomocí fotopletysmografie (Popmeter)
|
1 rok
|
|
Zjistit, zda existuje jeden rok po zahájení léčby ICI: Změna systémové hemodynamiky a kardiocirkulační vazby,
Časové okno: 1 rok
|
Hodnocení aortálního augmentačního indexu pomocí fotopletysmografie (Popmeter)
|
1 rok
|
|
Vazba mezi celkovým a progresi volným přežitím a léčbou ICI po 1 roce, 2 letech a 3 letech.
Časové okno: 1 rok
|
Určit, zda existuje souvislost mezi celkovým přežitím a přežitím bez progrese a léčbou ICI po 1 roce
|
1 rok
|
|
Spojení mezi celkovým přežitím a přežitím bez progrese a léčbou ICI po 1 roce, 2 letech a 3 letech.
Časové okno: 2 roky
|
Zjistit, zda existuje souvislost mezi celkovým a progresí nezatíženým přežitím a léčbou ICI po 2 letech
|
2 roky
|
|
Vazba mezi celkovým přežitím a přežitím bez progrese a léčbou ICI po 1 roce, 2 letech a 3 letech.
Časové okno: 3 roky
|
Zjistit, zda existuje souvislost mezi celkovým přežitím a přežitím bez progrese a léčbou ICI po 3 letech.
|
3 roky
|
|
Souvislost mezi výskytem kardiovaskulárních komplikací a léčbou pomocí ICI
Časové okno: 8 týdnů
|
Zjistit, zda existuje souvislost mezi výskytem srdečních a cévních komplikací a léčbou ICI po 6–8 týdnech
|
8 týdnů
|
|
Spojení mezi výskytem srdečních a cévních komplikací a léčbou pomocí ICI
Časové okno: 1 rok
|
Zjistit, zda existuje souvislost mezi výskytem srdečních a cévních komplikací a léčbou ICI po 1 roce
|
1 rok
|
|
Souvislost mezi výskytem srdečních a cévních komplikací a léčbou ICI
Časové okno: 2 roky
|
Určit, zda existuje souvislost mezi výskytem srdečních a cévních komplikací a léčbou ICI po 2 letech
|
2 roky
|
|
Spojení mezi výskytem kardiálních a vaskulárních komplikací a léčbou ICI
Časové okno: 3 roky
|
Zjistěte, zda existuje souvislost mezi výskytem srdečních a cévních komplikací a léčbou ICI po 3 letech.
|
3 roky
|
|
Zvýšení pro- nebo protizánětlivých plazmatických cytokinů (IL-1)
Časové okno: 8 týdnů
|
Měření plazmatických koncentrací pro- nebo protizánětlivých cytokinů (IL-1)
|
8 týdnů
|
|
Zvýšení pro- nebo protizánětlivých plazmatických cytokinů (IL-6)
Časové okno: 8 týdnů
|
Měření plazmatických koncentrací pro- nebo protizánětlivých cytokinů (IL-6)
|
8 týdnů
|
|
Zvýšení pro- nebo protizánětlivých plazmatických cytokinů (IL-10)
Časové okno: 8 týdnů
|
Měření plazmatických koncentrací pro- nebo protizánětlivých cytokinů (IL-10)
|
8 týdnů
|
|
Zvýšení pro- nebo protizánětlivých plazmatických cytokinů (IL-17)
Časové okno: 8 týdnů
|
Měření plazmatických koncentrací pro- nebo protizánětlivých cytokinů (IL-17)
|
8 týdnů
|
|
Zvýšení pro- nebo protizánětlivých plazmatických cytokinů (TNF-α)
Časové okno: 8 týdnů
|
Měření plazmatických koncentrací pro- nebo protizánětlivých cytokinů (TNF-α)
|
8 týdnů
|
|
Zvýšení pro- nebo protizánětlivých plazmatických cytokinů (IFN-γ)
Časové okno: 8 týdnů
|
Měření plazmatických koncentrací pro- nebo protizánětlivých cytokinů (IFN-γ)
|
8 týdnů
|
|
Modifikace úrovně aktivace lymfocytů a monocytů (CD3)
Časové okno: 8 týdnů
|
Stanovení exprese markerů lymfocytů a monocytů (CD3)
|
8 týdnů
|
|
Modifikace úrovně aktivace lymfocytů a monocytů (CD4)
Časové okno: 8 týdnů
|
Stanovení exprese markerů lymfocytů a monocytů (CD4)
|
8 týdnů
|
|
Modifikace hladiny aktivace lymfocytů a monocytů (CD8)
Časové okno: 8 týdnů
|
Stanovení exprese markerů lymfocytů a monocytů (CD8)
|
8 týdnů
|
|
Modifikace úrovně aktivace lymfocytů a monocytů (CD44)
Časové okno: 8 týdnů
|
Stanovení exprese markerů lymfocytů a monocytů (CD44)
|
8 týdnů
|
|
Modifikace hladiny aktivace lymfocytů a monocytů (CD62L)
Časové okno: 8 týdnů
|
Stanovení exprese markerů lymfocytů a monocytů (CD62L)
|
8 týdnů
|
|
Modifikace úrovně aktivace lymfocytů a monocytů (HLA-DR)
Časové okno: 8 týdnů
|
Stanovení exprese markerů lymfocytů a monocytů (HLA-DR)
|
8 týdnů
|
|
Modifikace hladiny aktivace lymfocytů a monocytů (CD69)
Časové okno: 8 týdnů
|
Stanovení exprese markerů lymfocytů a monocytů (CD69)
|
8 týdnů
|
|
Modifikace úrovně aktivace lymfocytů a monocytů (CD14)
Časové okno: 8 týdnů
|
Stanovení exprese markerů lymfocytů a monocytů (CD14)
|
8 týdnů
|
|
Modifikace hladiny aktivace lymfocytů a monocytů (CD16)
Časové okno: 8 týdnů
|
Stanovení exprese markerů lymfocytů a monocytů (CD16)
|
8 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jérémy JB BELLIEN, Professor, Univerity Rouen Hospital
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2025/0494/OB
- 2026-A00192-49 (Jiný identifikátor: ANSM)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .