Prospektive Untersuchung vaskulärer Komplikationen im Zusammenhang mit der Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI-Vasc)

Die Entwicklung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) hat das Management vieler onkologischer Erkrankungen revolutioniert, und ihre Anwendung nimmt weiter zu. ICIs sind monoklonale Antikörper, die auf Immun-Checkpoints wie PD-1 (programmierter Zelltodprotein 1, wie bei Nivolumab, Pembrolizumab und Cemiplimab), PD-L1 (programmierter Zelltodprotein-1-Ligand, wie bei Atezolizumab, Avelumab und Durvalumab), CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4, wie bei Ipilimumab und Tremelimumab) oder LAG-3 (lymphozytenaktivierendes Gen 3, wie bei Relatlimab) abzielen, die eine entscheidende Rolle bei der Immuntoleranz gegenüber Krebszellen spielen.

Der Anstieg der ICI-Verordnungen wurde jedoch von zahlreichen Nebenwirkungen begleitet, von denen einige schwerwiegend oder sogar tödlich sind. ICIs haben ein anderes Toxizitätsspektrum als konventionelle Chemotherapien, und die meisten Toxizitäten resultieren aus einer übermäßigen Immunreaktion gegen verschiedene Organe.

Diese immunvermittelte Toxizität kann verschiedene Organsysteme betreffen, einschließlich Herz und Blutgefäße. Pharmakovigilanzdaten aus klinischen Studien von Bristol-Myers Squibb, die Ipilimumab (anti-CTLA-4) und Nivolumab (anti-PD1) vermarkteten, zeigten 18 Fälle (0,09 %) von Myokarditis unter 20.594 Probanden.

Während kardiale Komplikationen, die durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) verursacht werden, insbesondere autoimmune Myokarditis, weitgehend beschrieben sind, bleibt die Auswirkung dieser Behandlungen auf das Gefäßsystem wenig verstanden. Es wurden jedoch verschiedene vaskuläre Komplikationen berichtet, von Vaskulitiden großer, mittlerer und kleiner Gefäße bis hin zu einer möglichen Zunahme arterieller thrombotischer Ereignisse, ischämischer Schlaganfälle und akuter Koronarsyndrome.

Die Inzidenz von Vaskulitis scheint zwischen 1 % und 2 % der mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) behandelten Patienten zu liegen. Dies zeigt sich als bedeutendes Signal in verschiedenen Pharmakovigilanzstudien, was auf eine Beteiligung der Derepression von Immun-Checkpoints an der Pathophysiologie der Vaskulitis hindeutet. Eine translationale Studie zeigte die wesentliche Rolle von CTLA-4 in der Pathophysiologie der Riesenzellarteriitis (RZA), obwohl die genauen beteiligten Mechanismen noch geklärt werden müssen. Daher könnte eine spezifische Immunumgebung die Entwicklung von Vaskulitis fördern, ein Phänomen, das durch die Gabe von ICIs reproduziert wird.

Die Zunahme arterieller thrombotischer Gefäßereignisse wurde hauptsächlich in einer gepaarten Kohortenstudie beobachtet, die ein dreifach erhöhtes Risiko für arterielle thrombotische Gefäßereignisse nach Beginn der ICI-Therapie zeigte. Diese thrombotischen Ereignisse würden mit der Beschleunigung der Atherosklerose bei mit ICIs behandelten Patienten zusammenfallen. Diese "beschleunigte" Atherosklerose könnte mit entzündlichen Veränderungen innerhalb der Plaques verbunden sein, die zu Plaquesdestabilisierung oder -ruptur führen. Es ist auch nicht auszuschließen, dass die beschleunigte Atherosklerose mit der Entwicklung von Vaskulitis bei diesen Patienten zusammenhängt.