Prospektiv Undersøgelse af Karrelaterede Komplikationer Forbundet med Brugen af Immuncheckpoint-hæmmere (ICI-Vasc)

Udviklingen af immunkontrolpunktshæmmere (ICI'er) har revolutioneret behandlingen af mange onkologiske sygdomme, og deres anvendelse fortsætter med at stige. ICI'er er monoklonale antistoffer, der retter sig mod immunkontrolpunkter som PD-1 (programmeret celdedødprotein 1, som ses i nivolumab, pembrolizumab og cemiplimab), PD-L1 (programmeret celdedødprotein 1-ligand, som ses i atezolizumab, avelumab og durvalumab), CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocytantigen 4, som ses i ipilimumab og tremelimumab) eller LAG-3 (lymfocytaktiverende gen 3, som ses i relatlimab), som spiller en afgørende rolle i immunologisk tolerance over for kræftceller.

Men stigningen i ICI-receptforeskrivelser har været ledsaget af forekomsten af mange bivirkninger, hvoraf nogle er alvorlige eller endda dødelige. ICI'er har et andet toksicitetsspektrum end konventionel kemoterapi, og de fleste toksiciteter skyldes overdreven immunitet mod forskellige organer.

Denne immunmedierede toksicitet kan påvirke forskellige organsystemer, inklusive hjertet og blodkarrene. Farmakovigilansdata fra kliniske forsøg udført af Bristol-Myers Squibb, som markedsførte ipilimumab (anti-CTLA-4) og nivolumab (anti-PD1), afslørede 18 tilfælde (0,09%) af myokarditis blandt 20.594 forsøgspersoner.

Mens hjertekomplikationer forårsaget af immunkontrolpunktshæmmere (ICI'er), især autoimmun myokarditis, er bredt beskrevet, er virkningen af disse behandlinger på karsystemet stadig dårligt forstået. Der er dog rapporteret en række vaskulære komplikationer, lige fra vaskulitis i store, mellemstore og små kar til en mulig stigning i arterielle trombotiske hændelser, iskæmiske slagtilfælde og akutte koronarsyndromer.

Forekomsten af vaskulitis ser ud til at være mellem 1% og 2% af patienter behandlet med immunkontrolpunktshæmmere (ICI'er). Dette viser sig som et betydeligt signal i forskellige farmakovigilansundersøgelser, hvilket tyder på, at ophævelse af immunkontrolpunkter er involveret i vaskulitis' patofysiologi. En translationsstudie demonstrerede den store rolle af CTLA-4 i patofysiologien af kæmpecellearteritis (GCA), selvom de nøjagtige involverede mekanismer endnu skal fastslås. Derfor kunne et specifikt immunmiljø fremme udviklingen af vaskulitis, et fænomen reproduceret ved ICI-administration.

Stigningen i arterielle trombotiske vaskulære hændelser blev primært observeret i en matchet kohortestudie, som viste en tredoblet risiko for arterielle trombotiske vaskulære hændelser efter påbegyndelse af ICI-terapi. Disse trombotiske hændelser ville falde sammen med accelerationen af aterosklerose hos patienter behandlet med ICI'er. Denne "accelererede" aterosklerose kunne være forbundet med inflammatoriske ændringer i plakkerne, hvilket forårsager plakedestabilisering eller -ruptur. Det er også urimeligt at afvise muligheden for, at den accelererede aterosklerose er relateret til udviklingen af vaskulitis hos disse patienter.