Esplorazione Prospettica delle Complicanze Vascolari Associate all'Uso degli Inibitori dei Checkpoint Immunitari (ICI-Vasc)

Lo sviluppo degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) ha rivoluzionato la gestione di molte malattie oncologiche e il loro utilizzo continua ad aumentare. Gli ICI sono anticorpi monoclonali che mirano ai checkpoint immunitari come PD-1 (proteina di morte cellulare programmata 1, come si osserva in nivolumab, pembrolizumab e cemiplimab), PD-L1 (ligando della proteina di morte cellulare programmata 1, come si osserva in atezolizumab, avelumab e durvalumab), CTLA-4 (antigene 4 dei linfociti T citotossici, come si osserva in ipilimumab e tremelimumab) o LAG-3 (gene 3 di attivazione linfocitaria, come si osserva in relatlimab), che svolgono un ruolo cruciale nella tolleranza immunitaria alle cellule tumorali.

Tuttavia, l'aumento delle prescrizioni di ICI è stato accompagnato dal verificarsi di numerosi effetti collaterali, alcuni dei quali gravi o persino fatali. Gli ICI hanno uno spettro di tossicità diverso rispetto alla chemioterapia convenzionale e la maggior parte delle tossicità deriva da un'eccessiva immunità contro diversi organi.

Questa tossicità immuno-mediata può interessare vari sistemi d'organo, incluso il cuore e i vasi sanguigni. I dati di farmacovigilanza provenienti da studi clinici condotti da Bristol-Myers Squibb, che ha commercializzato ipilimumab (anti-CTLA-4) e nivolumab (anti-PD1), hanno rivelato 18 casi (0,09%) di miocardite tra 20.594 soggetti.

Sebbene le complicanze cardiache indotte dagli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), in particolare la miocardite autoimmune, siano ampiamente descritte, l'impatto di questi trattamenti sul sistema vascolare rimane poco compreso. Tuttavia, sono stati segnalati una varietà di complicanze vascolari, che vanno dalla vasculite dei vasi di grandi, medi e piccole dimensioni a un possibile aumento degli eventi trombotici arteriosi, degli ictus ischemici e delle sindromi coronariche acute.

L'incidenza della vasculite sembra essere compresa tra l'1% e il 2% dei pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). Questo sta emergendo come un segnale significativo in vari studi di farmacovigilanza, suggerendo il coinvolgimento della derepressione dei checkpoint immunitari nella fisiopatologia della vasculite. Uno studio traslazionale ha dimostrato il ruolo principale di CTLA-4 nella fisiopatologia dell'arterite a cellule giganti (GCA), sebbene i meccanismi precisi coinvolti rimangano da determinare. Pertanto, un ambiente immunitario specifico potrebbe favorire lo sviluppo della vasculite, un fenomeno riprodotto dalla somministrazione di ICI.

L'aumento degli eventi vascolari trombotici arteriosi è stato osservato principalmente in uno studio di coorte abbinato, che ha mostrato un rischio triplo di eventi vascolari trombotici arteriosi dopo l'inizio della terapia con ICI. Questi eventi trombotici coinciderebbero con l'accelerazione dell'aterosclerosi nei pazienti trattati con ICI. Questa aterosclerosi "accelerata" potrebbe essere collegata a cambiamenti infiammatori all'interno delle placche, causando destabilizzazione o rottura della placca. È anche irragionevole escludere la possibilità che l'aterosclerosi accelerata sia correlata allo sviluppo di vasculite in questi pazienti.