Prospectief Onderzoek naar Vasculaire Complicaties in Verband met het Gebruik van Immune Checkpoint Remmers (ICI-Vasc)

De ontwikkeling van immuuncheckpointremmers (ICR's) heeft een revolutie teweeggebracht in de behandeling van vele oncologische aandoeningen, en hun gebruik blijft toenemen. ICR's zijn monoklonale antilichamen die zich richten op immuuncheckpoints zoals PD-1 (geprogrammeerd celdoodproteïne 1, zoals te zien bij nivolumab, pembrolizumab en cemiplimab), PD-L1 (geprogrammeerd celdoodproteïne 1-ligand, zoals te zien bij atezolizumab, avelumab en durvalumab), CTLA-4 (cytotoxisch T-lymfocytantigeen 4, zoals te zien bij ipilimumab en tremelimumab) of LAG-3 (lymfocytactiverend gen 3, zoals te zien bij relatlimab), die een cruciale rol spelen in de immuuntolerantie voor kankercellen.

Echter, de toename van ICR-recepten is gepaard gegaan met het optreden van talrijke bijwerkingen, waarvan sommige ernstig of zelfs fataal zijn. ICR's hebben een ander toxiciteitsspectrum dan conventionele chemotherapie, en de meeste toxiciteiten zijn het gevolg van overmatige immuniteit tegen verschillende organen.

Deze immuungemedieerde toxiciteit kan verschillende orgaansystemen aantasten, waaronder het hart en de bloedvaten. Farmacovigilantiegegevens van klinische onderzoeken uitgevoerd door Bristol-Myers Squibb, dat ipilimumab (anti-CTLA-4) en nivolumab (anti-PD1) op de markt bracht, onthulden 18 gevallen (0,09%) van myocarditis onder 20.594 proefpersonen.

Hoewel cardiale complicaties veroorzaakt door immuuncheckpointremmers (ICR's), met name auto-immuun myocarditis, uitgebreid worden beschreven, blijft de impact van deze behandelingen op het vaatstelsel slecht begrepen. Echter, er is een verscheidenheid aan vasculaire complicaties gerapporteerd, variërend van vasculitis van grote, middelgrote en kleine bloedvaten tot een mogelijke toename van arteriële trombotische gebeurtenissen, ischemische beroertes en acute coronairsyndromen.

De incidentie van vasculitis lijkt tussen de 1% en 2% te liggen van patiënten behandeld met immuuncheckpointremmers (ICR's). Dit komt naar voren als een significant signaal in verschillende farmacovigilantiestudies, wat suggereert dat de opheffing van immuuncheckpointremming betrokken is bij de pathofysiologie van vasculitis. Een translationele studie toonde de belangrijke rol van CTLA-4 aan in de pathofysiologie van reuscelarteritis (GCA), hoewel de precieze betrokken mechanismen nog moeten worden vastgesteld. Daarom zou een specifieke immuunomgeving de ontwikkeling van vasculitis kunnen bevorderen, een fenomeen dat wordt gereproduceerd door toediening van ICR's.

De toename van arteriële trombotische vaatgerelateerde gebeurtenissen werd voornamelijk waargenomen in een gematcheerde cohortstudie, die een drievoudig verhoogd risico op arteriële trombotische vaatgerelateerde gebeurtenissen toonde na het starten van ICR-therapie. Deze trombotische gebeurtenissen zouden samenvallen met de versnelling van atherosclerose bij patiënten behandeld met ICR's. Deze "versnelde" atherosclerose zou kunnen worden gelinkt aan inflammatoire veranderingen binnen de plaques, wat plaque-destabilisatie of -ruptuur veroorzaakt. Het is ook onredelijk om de mogelijkheid uit te sluiten dat de versnelde atherosclerose gerelateerd is aan de ontwikkeling van vasculitis bij deze patiënten.