Tulevaisuuden suuntautunut tutkimus immuunivasteen estäjien käyttöön liittyvistä verisuonikomplikaatioista (ICI-Vasc)
Potilasjoukon moniulotteinen tutkimus: Syöpähoidossa käytettävien immuunipistetarkastusestäjien aiheuttamien verisuonikomplikaatioiden ennakoiva tutkimus
Immunokontrollipisteiden estäjien (ICIs) kehitys on mullistanut monen onkologisen sairauden hoidon, ja niiden käyttö jatkaa kasvuaan. ICIt ovat monoklonaalisia vasta-aineita, jotka kohdistuvat immunokontrollipisteisiin, kuten PD-1:een (ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1, kuten nivolumabissa, pembrolizumabissa ja cemiplimabissa), PD-L1:een (ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1 -ligandi, kuten atezolizumabissa, avelumabissa ja durvalumabissa), CTLA-4:ään (sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni 4, kuten ipilimumabissa ja tremelimumabissa) tai LAG-3:een (lymfosyyttia aktivoiva geeni 3, kuten relatlimabissa), joilla on ratkaiseva rooli immuunituksessa syöpäsoluja kohtaan.
Kuitenkin ICI-reseptien nousun myötä on esiintynyt lukuisia sivuvaikutuksia, joista osa on vakavia tai jopa kohtalokkaita. ICI:illä on erilainen myrkyllisyysspektri kuin perinteisellä kemoterapialla, ja useimmat myrkytykset johtuvat liiallisesta immuniteetista eri elimiä vastaan.
Tämä immuunivälitteinen myrkyllisyys voi vaikuttaa erilaisiin elimistöihin, mukaan lukien sydämeen ja verisuoniin. Bristol-Myers Squibbin suorittamista kliinisistä tutkimuksista saatujen farmakovigilanssitietojen mukaan, joka markkinoi ipilimumabia (anti-CTLA-4) ja nivolumabia (anti-PD1), paljastui 18 tapausta (0,09 %) myokardiittia 20 594 koehenkilöstä.
Vaikka immunokontrollipisteiden estäjien (ICI) aiheuttamat sydänkomplikaatiot, erityisesti autoimmuunimyokardiitti, ovat laajalti kuvattuja, näiden hoitojen vaikutus verenkiertojärjestelmään on edelleen huonosti ymmärretty. Kuitenkin on raportoitu monenlaisista verisuonikomplikaatioista, suurten, keskisuurten ja pienten verisuonten vasculitiistä mahdolliseen lisääntymiseen valtimotromboottisissa tapahtumissa, iskeemisissä aivohalvauksissa ja akuuteissa sepelvaltimotautioireyhtymissä.
Vasculitiitin esiintyvyys näyttää olevan 1–2 % immunokontrollipisteiden estäjillä (ICI) hoidetuista potilaista. Tämä on nousemassa merkittäväksi signaaliksi erilaisissa farmakovigilanssitutkimuksissa, mikä viittaa immunokontrollipisteiden eston poistamisen osallistumiseen vasculitiitin patofysiologiaan. Translaatiotutkimus osoitti CTLA-4:n pääroolin jättisolun arteriitin (GCA) patofysiologiassa, vaikka tarkat mekanismit on vielä määritettävä. Siksi erityinen immuuniympäristö voisi edistää vasculitiitin kehittymistä, ilmiö, jota ICI:n antaminen jäljittelee.
Valtimotromboottisten verisuonitapahtumien lisääntyminen havaittiin ensisijaisesti vastaavassa kohorttitutkimuksessa, joka osoitti kolminkertaisen riskin valtimotromboottisiin verisuonitapahtumiin ICI-hoidon aloittamisen jälkeen. Nämä tromboottiset tapahtumat osuisivat yhteen ateroskleroosin kiihtymisen kanssa ICI:llä hoidetuilla potilailla. Tämä "kiihtynyt" ateroskleroosi voisi liittyä tulehdusmuutoksiin plakkien sisällä, aiheuttaen plakkien epävakaantumisen tai repeämisen. On myös epäkohtuullista sulkea pois mahdollisuutta, että kiihtynyt ateroskleroosi liittyy vasculitiitin kehittymiseen näillä potilailla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Verkkotilakomplikaatioiden eri mekanismit ICI-hoidon aikana voivat olla vastuussa varhaisesta verkkomyrkytyksestä aortassa ja sen päähaaroissa, jolle on ominaista lisääntynyt jäykkyys. Tämä lisääntynyt valtimoiden jäykkyys, joka osoittaa ennenaikaista verkkon vanhenemista ja johtaa heikentyneeseen sydän- ja verenkiertoelimistön yhteensopivuuteen, saattaa liittyä myöhempiin sydän- ja verisuonitapahtumiin tai jopa ennustaa immunologisia komplikaatioita, vaikkakin lyhytaikainen ICI-käyttö ei näytä liittyvän verenpaineen nousun kehittymiseen.
Siten ICI-lääkkeiden aiheuttamien verkkotilakomplikaatioiden laajuus, niihin liittyvät mekanismit sekä verkkotilavaurioiden eteneminen ja niihin liittyvät pitkäaikaiset seuraukset hoidon lopettamisen jälkeen potilailla, jotka ovat remissiossa, ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä. Erityisesti tämän tutkimuksen hypoteesi on, että ICI-lääkkeet aiheuttavat valtimoiden jäykkyyden lisääntymisen hyvin nopeasti immuunimuutosten vuoksi ja että tämän jäykkyyden lisääntymisen säilyminen hoidon lopettamisen jälkeen liittyy lisääntyneeseen sydän- ja verisuoniriskiin potilailla.
Ottaen huomioon immuunipistetyn estäjien (ICI) kasvavan käytön ja hoidettujen potilaiden määrän, näiden lääkkeiden verkkovaikutuksen parempi ymmärtäminen on sekä tarpeellista että kiireellistä.
Saadut tulokset antavat meille mahdollisuuden määrittää ensimmäistä kertaa ICI-lääkkeiden verkkovaikutuksen sekä tunnistaa niihin liittyvät immunologiset mekanismit ja pitkäaikaiset ennusteeseen liittyvät seuraukset potilaille ICI-hoidon aiheuttaman mahdollisen ennenaikaisen valtimoiden vanhenemisen vuoksi. Tämä on monitieteellinen kliininen-biologinen tutkimus, johon osallistuvat Kliinisen farmakologian osasto verkkotutkimuksia varten, Kliinisen tutkimuskeskus (CIC-CRB 1404) biologisia näytteitä varten sekä Iho- ja sukupuolitautien osasto (tohtori Janela) vapaaehtoisten rekrytointia ja seurantaa varten.
Tämä kohorttitutkimus yhdistetään myös farmakoepidemiologisiin ja farmakovigilanssitutkimuksiin käyttäen Ranskan kansallisia ja kansainvälisiä farmakovigilanssitietokantoja (BNPV ja VigiBase) (tohtori Nathalie Massy). Toisaalta kokeellisia tutkimuksia suoritetaan hiirimalleissa verkkopatologioista UMR Inserm 1096 EnVI:ssä (tohtori Antoine Hérault'n väitöskirja, jota valvovat professori Fabienne Tamion, tohtori Dominique Modovar ja tohtori Ebba Brakenhielm) ymmärtääksemme paremmin ICI-lääkkeiden roolia verkkopatofysiologiassa ja pystyäksemme lopulta ehdottaa hoitoa ja/tai hoitomuotoja ICI-lääkkeitä saaville potilaille estääksemme tai rajoittaaksemme niiden haittavaikutuksia, mukaan lukien haitalliset sydän- ja verisuoniseuraukset.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: vincent VF FERRANTI, ARC
- Puhelinnumero: +33 02 32 88 82 65
- Sähköposti: Vincent.Ferranti@chu-rouen.fr
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Nabila NL LAAJAIL, Director
- Puhelinnumero: +33 02 32 88 82 65
- Sähköposti: Nabila.Laajail@chu-rouen.fr
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Ottamiskriteerit:
- Potilas, jota hoidetaan ICI-lääkityksellä (nivolumabi, pembrolisumabi, atesolisumabi, ipilimumabi, semiplimabi tai mikä tahansa uusi PD-1-, PD-L1-, CTLA-4- tai LAG-3-vasta-aine) joko yksilöllisesti tai yhdistettynä toiseen ICI-lääkkeeseen tai sädehoitoon,
- Potilas on yli 18-vuotias,
- WHO:n suorituskykyluokka: 0–2,
- Suullinen tietoinen suostumus,
- Potilas kuuluu sosiaaliturvaan tai on sen piirissä.
Poisottokriteerit:
- ICI-hoidon historia,
- Kemoterapian tai kohdennetun hoidon historia viimeisten 4 viikon aikana,
- Vaihe 4 PAD,
- Vakava Raynaudin oireyhtymä,
- Molempien käsiensä ja/tai molempien jalkojen amputaatio,
- Oikean käden/vasemman jalan tai vasemman käden/oikean jalan amputaatio,
- Potilas, joka on hallinnollisella tai oikeudellisella päätöksellä vapaudestaan riistetty, tai potilas, joka on laillisen suojelun, holhouksen tai huoltajuuden alainen,
- Raskaana oleva tai imettävä nainen,
- Potilas, joka ei mistään syystä kykene ymmärtämään tutkimusta tai noudattamaan kokeen vaatimuksia (kielimuuri, psykologiset, maantieteelliset jne.).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Selvitä, onko aortan valtimon jäykkyydessä lisääntymistä 6–8 viikkoa ICI-hoidon alkamisen jälkeen.
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Sykeaaltovauhdin (PWV) vaihtelun arviointi fotopletysmografian (Popmeter®, Axelife) avulla mitattuna alkuarvon ja ICI-hoidon 6–8 viikon jälkeisen arvon välillä.
|
8 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Selvitä, onko aortan valtimon jäykkyydessä lisäystä vuoden kuluttua ICI-hoidon alkamisesta
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Arviointi PVO:n muutoksesta, mitattuna fotopletysmografialla (Popmeter®, Axelife) alkuarvon ja ICI-hoidon jälkeisen 1 vuoden arvon välillä
|
1 vuosi
|
|
Määritä, onko 6–8 viikkoa ICI-hoidon aloittamisen jälkeen: systemaattisen hemodynamiikan ja sydän-verenkiertoelimistön kytkennän muutosta
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Olkavaltimon paineen arviointi fotopletysmografialla (Popmeter)
|
8 viikkoa
|
|
Selvitä, onko yhden vuoden kuluttua ICI-hoidon aloittamisesta tapahtunut muutosta systemaattisessa hemodynamiikassa ja sydän-verenkiertoelimistön kytkennässä,
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Rannevaltimopaineen arviointi fotopletysmografialla (Popmeter)
|
1 vuosi
|
|
Selvitä, onko 6–8 viikon kuluttua ICI-hoidon aloittamisesti: muutosta systemaattisessa hemodynamiikassa ja sydän-verenkiertoelimistön kytkennässä,
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Aorttapaineiden arviointi fotopletysmografialla (Popmeter)
|
8 viikkoa
|
|
Selvitä, onko 6–8 viikon kuluttua ICI-hoidon aloittamisesti: Muutoksia systemaattisessa hemodynamiikassa ja sydän-verenkiertoelimistön kytkentätilassa,
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Aortan lisäysindeksin arviointi fotopletysmografialla (Popmeter)
|
8 viikkoa
|
|
Tutki, onko yksi vuosi ICI-hoidon aloittamisen jälkeen: Muutos systemaattisessa hemodynamiikassa ja sydän-verenkiertoelimistön kytkennässä,
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Aortin paineiden arviointi fotopletysmografialla (Popmeter)
|
1 vuosi
|
|
Selvitä, onko yksi vuosi ICI-hoidon alkamisen jälkeen: Muutos systemaattisessa hemodynamiikassa ja sydän- ja verenkiertoelimistön kytkentärakenteessa
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Aortan lisäyksen indeksin arviointi fotopletysmografialla (Popmeter)
|
1 vuosi
|
|
Yhteys kokonaiselossaolon ja etenemistä vapaan selviytymisen sekä ICI-hoidon välillä 1 vuoden, 2 vuoden ja 3 vuoden kohdalla.
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Selvitä, onko yleisen ja etenemistä vapaan selviytymisen välillä yhteys ICI-hoidon kanssa 1 vuoden kohdalla
|
1 vuosi
|
|
Llink between overall and progression-free survival and ICI treatment at 1 year, 2 years and 3 years.
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Selvitä, onko kokonaistason ja etenevän sairauden välillä yhteyttä ICI-hoitoon 2 vuoden aikana
|
2 vuotta
|
|
Yhteys kokonaiselossa- ja etenemisvapaaseen selviytymiseen sekä ICI-hoitoon 1 vuoden, 2 vuoden ja 3 vuoden kohdalla.
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Selvitä, onko kolmen vuoden aikana yleisen ja etenevyysvapaan selviytymisen sekä ICI-hoidon välillä yhteyttä.
|
3 vuotta
|
|
Yhteys sydän- ja verisuonikomplikaatioiden esiintymisen ja ICI-hoidon välillä
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Selvitä, onko sydän- ja verisuonikomplikaatioiden esiintymisen ja ICI-hoidon välillä yhteyttä 6–8 viikon kohdalla
|
8 viikkoa
|
|
Yhteys sydän- ja verisuonikomplikaatioiden esiintymisen ja ICI-hoidon välillä
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Selvitä, onko yhteyttä sydän- ja verisuonikomplikaatioiden ilmaantumisen ja ICI-hoidon välillä 1 vuoden kohdalla
|
1 vuosi
|
|
Yhteys sydän- ja verisuonikomplikaatioiden esiintymisen ja ICI-hoidon välillä
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Selvitä, onko yhteyttä sydän- ja verisuonikomplikaatioiden esiintymisen ja ICI-hoidon välillä 2 vuoden kohdalla
|
2 vuotta
|
|
Yhteys sydän- ja verisuonikomplikaatioiden esiintymisen ja ICI-hoidon välillä
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Selvitä, onko sydän- ja verisuonitapahtumien esiintymisellä ja ICI-hoidolla kolmen vuoden aikana yhteyttä.
|
3 vuotta
|
|
Pro- tai anti-inflammatoristen plasmasyytokiinien (IL-1) lisääntyminen
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Pro- tai tulehdusta estävien sytokiinien (IL-1) plasmapitoisuuksien mittaaminen
|
8 viikkoa
|
|
Pro- tai anti-inflammatoristen plasmasyytokiinien (IL-6) lisääntyminen
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Plasman pitoisuuksien mittaaminen pro- tai anti-inflammatorisista sytokiineista (IL-6)
|
8 viikkoa
|
|
Pro- tai anti-inflammatoristen plasmasytokiinien (IL-10) lisääntyminen
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Pro- tai tulehdusta hillitsevien sytokiinien (IL-10) plasmapitoisuuksien mittaaminen
|
8 viikkoa
|
|
Pro- tai anti-inflammatoristen plasmasytokiinien (IL-17) lisääntyminen
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Plasman pro- tai tulehduskipua hillitsevien sytokiinien (IL-17) pitoisuuksien mittaaminen
|
8 viikkoa
|
|
Pro- tai anti-inflammatoristen plasmasytokiinien (TNF-α) lisääntyminen
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Plasman pro- tai anti-inflammatoristen sytokiinien (TNF-α) pitoisuuksien mittaaminen
|
8 viikkoa
|
|
Pro- tai anti-inflammatoristen plasmasytokiinien (IFN-γ) lisääntyminen
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Plasman pro- tai tulehduskipulimua hillitsevien sytokiinien (IFN-γ) pitoisuuksien mittaaminen
|
8 viikkoa
|
|
Lymfosyytti- ja monosyyttien aktivaation (CD3) tason muutos
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Lymfosyytti- ja monosyyttimerkkien (CD3) ilmentymisen määrittäminen
|
8 viikkoa
|
|
Modification of the level of lymphocyte and monocyte activation (CD4)
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Lymfosyytti- ja monosyyttimerkkien (CD4) ilmentymisen määrittäminen
|
8 viikkoa
|
|
Lymfosyytti- ja monosyyttien aktivaation (CD8) tason muutos
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Lymfosyyttien ja monosyyttien merkkiaineiden (CD8) ilmentymisen määrittäminen
|
8 viikkoa
|
|
Lymfosyytti- ja monosyyttien aktivointitason (CD44) muutos
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Lymfosyytti- ja monosyyttimarkkerien (CD44) ilmentymisen määrittäminen
|
8 viikkoa
|
|
Lymfosyyttien ja monosyyttien aktivointitason muutos (CD62L)
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Lymfosyyttien ja monosyyttien merkkiaineiden (CD62L) ilmentymisen määritys
|
8 viikkoa
|
|
Lymfosyytti- ja monosyyttien aktivaatiotason (HLA-DR) muutos
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Lymfosyytti- ja monosyyttimerkkien (HLA-DR) ilmentymisen määrittäminen
|
8 viikkoa
|
|
Lymfosyyttien ja monosyyttien aktivaation (CD69) tason muutos
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Lymfosyytti- ja monosyyttimerkkien (CD69) ilmentymisen määrittäminen
|
8 viikkoa
|
|
Lymfosyytti- ja monosyyttien aktivaation (CD14) tason muutos
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Lymfosyytti- ja monosyyttimerkkien (CD14) ilmentymisen määritys
|
8 viikkoa
|
|
Lymfosyyttien ja monosyyttien aktivaatiotason (CD16) muutos
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Lymfosyytti- ja monosyyttimerkkien (CD16) ilmentymisen määritys
|
8 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Jérémy JB BELLIEN, Professor, Univerity Rouen Hospital
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2025/0494/OB
- 2026-A00192-49 (Muu tunniste: ANSM)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Verisuonikomplikaatiot
-
Kasr El Aini HospitalValmisExta Vascular Lung WaterEgypti
-
Becton, Dickinson and CompanyValmisKatetriin liittyvä komplikaatio | Vascular Access Site Management | Desinfioiva korkkiBelgia, Itävalta, Espanja, Italia
-
Chinese Academy of Medical Sciences, Fuwai HospitalRekrytointiVerisuonten pääsyn komplikaatio | Ambulointi | Femoral Access Site sulkeminen | Vascular Access Site ManagementKiina
-
University Hospital, Clermont-FerrandUMR 1019, Unité de Nutrition Humaine, INRAE, Auvergne-Rhône Alpes Center; Department of Beverage Research, Chair of analysis and technology of plant-based foods, Geisenheim University ja muut yhteistyökumppanitValmisMetabolinen oireyhtymä | Vascular Compliance | Taipumus sydän- ja verisuonisairauksilleRanska
-
National Healthcare Group, SingaporeValmisHemodialyysin komplikaatio | Fisteli | Verisuonten pääsyn komplikaatio | Dialyysi; Komplikaatiot | Vascular Access Site Hematooma | Dialyysin käyttöhäiriö | Graft AvSingapore
-
Cliniques universitaires Saint-Luc- Université...ValmisKrooniset hemodialyysipotilaat | Vascular Abord: Native Arterio-venous fisteli | Napinläven kanylointiBelgia