Prospektiv utforskning av vaskulära komplikationer förknippade med användning av immuncheckpoint-hämmare (ICI-Vasc)

Utvecklingen av immuncheckpoint-hämmare (ICH) har revolutionerat behandlingen av många onkologiska sjukdomar, och deras användning fortsätter att öka. ICH är monoklonala antikroppar som riktar in sig på immuncheckpoints som PD-1 (programmerat celldödprotein 1, som ses i nivolumab, pembrolizumab och cemiplimab), PD-L1 (programmerat celldödprotein 1-ligand, som ses i atezolizumab, avelumab och durvalumab), CTLA-4 (cytotoxiskt T-lymfocytantigen 4, som ses i ipilimumab och tremelimumab) eller LAG-3 (lymfocytaktiverande gen 3, som ses i relatlimab), som spelar en avgörande roll i immunologisk tolerans mot cancerceller.

Emellertid har ökningen av ICH-förskrivningar åtföljts av uppkomsten av många biverkningar, varav några är allvarliga eller till och med dödliga. ICH har ett annat toxicitetsspektrum än konventionell cellgiftsbehandling, och de flesta toxiciteter beror på överdriven immunitet mot olika organ.

Denna immunmedierade toxicitet kan påverka olika organsystem, inklusive hjärtat och blodkärlen. Farmakovigilansdata från kliniska prövningar genomförda av Bristol-Myers Squibb, som marknadsförde ipilimumab (anti-CTLA-4) och nivolumab (anti-PD1), avslöjade 18 fall (0,09%) av myokardit bland 20 594 försökspersoner.

Medan hjärtkomplikationer inducerade av immuncheckpoint-hämmare (ICH), särskilt autoimmun myokardit, är vitt beskrivna, är påverkan av dessa behandlingar på kärlsystemet fortfarande dåligt förstådd. Emellertid har en mängd olika vaskulära komplikationer rapporterats, från vaskulit i stora, medelstora och små kärl till en möjlig ökning av arteriella trombotiska händelser, ischemiska stroke och akuta koronara syndrom.

Förekomsten av vaskulit verkar vara mellan 1 % och 2 % av patienter behandlade med immuncheckpoint-hämmare (ICH). Detta framträder som en betydande signal i olika farmakovigilansstudier, vilket tyder på att immuncheckpoint-derepression är inblandad i vaskulitens patofysiologi. En translationsstudie demonstrerade CTLA-4:s huvudsakliga roll i patofysiologin för jättecellsartrit (GCA), även om de exakta mekanismerna inblandade återstår att fastställa. Därför skulle en specifik immunologisk miljö kunna främja utvecklingen av vaskulit, ett fenomen som reproduceras av ICH-administrering.

Ökningen av arteriella trombotiska kärlhändelser observerades främst i en matchad kohortstudie, som visade en tredubbelt ökad risk för arteriella trombotiska kärlhändelser efter initiering av ICH-terapi. Dessa trombotiska händelser skulle sammanfalla med accelerationen av ateroskleros hos patienter behandlade med ICH. Denna "accelererade" ateroskleros skulle kunna vara kopplad till inflammatoriska förändringar inom placken, vilket orsakar plackdestabilisering eller rupture. Det är också orimligt att utesluta möjligheten att den accelererade aterosklerosen är relaterad till utvecklingen av vaskulit hos dessa patienter.