探寻免疫性FVIII耐受稳健性中的模式 (SPIRIT)
免疫性FVIII耐受稳健性的搜索模式研究（SPIRIT）
患有A型血友病的儿童因基因突变而缺乏凝血因子VIII（FVIII）。众所周知，在大多数儿童中，施用FVIII浓缩物会导致对FVIII蛋白的免疫耐受。但在30%的儿童中，这种耐受性未能实现，从而导致了抗FVIII抗体（即抑制剂）的产生。我们对导致耐受性的潜在免疫机制了解有限。最近，非因子疗法（NFT）已成为预防血友病患者出血（即预防性治疗）的可行选择。目前，许多患有严重A型血友病的儿童使用NFT，因为NFT的皮下给药非常方便。在使用NFT进行预防性治疗的儿童中，静脉注射FVIII浓缩物仅用于按需治疗出血。由于NFT在预防出血方面非常有效，患者可能长达一年或更长时间不会接触缺乏的FVIII蛋白。目前尚不清楚，在没有接触缺乏抗原的情况下，免疫耐受性的稳定性如何。NFT使得FVIII的暴露频率降低，这为研究A型血友病儿童对FVIII的免疫耐受机制提供了机会。
SPIRIT研究旨在探讨18岁以下使用NFT进行预防性治疗的A型血友病患者对FVIII免疫耐受的机制。
在这项观察性队列研究中，我们将对患有先天性A型血友病并使用非因子疗法进行预防性治疗的儿童（年龄＜18岁）进行纵向随访。参与者将在定期门诊就诊时每年采集血液样本，并在FVIII暴露后额外采集。对于年龄＜12岁的儿童，将按照与血液采样相同的方案收集和分析粪便样本。
主要研究终点是对FVIII耐受的免疫机制，包括FVIII特异性（非）中和抗体的存在、滴度、亚型和亲和力，FVIII特异性T细胞和B细胞反应，以及肠道微生物群的作用。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Samantha C Gouw, MD, PhD
- 电话号码：+31(0)2056629111
- 邮箱：s.c.gouw@amsterdamumc.nl
研究联系人备份
- 姓名：Lilianne E van Stam
- 邮箱：l.e.vanstam@amsterdamumc.nl
学习地点
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North Holland
-
Amsterdam、North Holland、荷兰、1105AZ
- Amsterdam UMC, Locatie AMC
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接触：
- Samantha C Gouw, MD, PhD
- 电话号码：+31(0)2056629111
- 邮箱：s.c.gouw@amsterdamumc.nl
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副研究员：
- Lilianne E van Stam, MSc, PhD Candidate
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 所有严重程度的先天性A型血友病
- 使用NFT进行预防治疗
- 年龄在18岁以下
- 签署书面知情同意书
排除标准：
- 获得性A型血友病
- 任何其他出血性疾病
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
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接受NFT治疗的先天性A型血友病患儿
所有严重程度的先天性A型血友病儿科患者（年龄小于18岁），使用非因子疗法
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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FVIII特异性非中和抗体产生
大体时间：从入组起最长5年
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患者将接受纵向监测，以评估FVIII特异性非中和抗体（NNAs）的产生情况。
FVIII特异性NNAs的产生将通过直接酶联免疫吸附试验（ELISA）（光密度（OD））进行评估，报告FVIII特异性NNAs的存在情况（是/否）。
发生率将计算为在研究期间新检测到FVIII特异性NNAs的患者比例。
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从入组起最长5年
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FVIII特异性抗体（免疫球蛋白同种型）的特征描述
大体时间：从入组起至5年
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FVIII特异性抗体将通过使用酶联免疫吸附试验（ELISA）随时间测量免疫球蛋白同种型（IgA、IgM和IgG）进行表征。
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从入组起至5年
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FVIII特异性抗体（IgG亚类）的表征
大体时间：从入组起至5年
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将通过使用ELISA随时间测量IgG亚类（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4）来表征FVIII特异性抗体。
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从入组起至5年
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FVIII特异性抗体（亲和力）表征
大体时间：从入组起至5年内
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将使用酶联免疫吸附试验（ELISA）随时间测量亲和力（KA [M-1]）来表征FVIII特异性抗体。
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从入组起至5年内
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FVIII特异性抗体（滴度）的表征
大体时间：从入组起至5年
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FVIII特异性抗体将通过使用奈梅亨改良贝塞斯达测定法随时间测量抑制剂滴度（贝塞斯达单位(BU)/mL）来表征。
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从入组起至5年
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FVIII抑制剂形成（中和抗体）
大体时间：从入组开始至5年
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将使用奈梅亨改良贝塞斯达法（BU/mL）对参与者进行纵向监测，以评估FVIII特异性中和抗体的形成。抑制剂的形成将定义为在至少两次连续测量中确认的滴度≥0.6 BU/mL。发生率将计算为在研究期间出现确诊FVIII抑制剂的患者比例。
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从入组开始至5年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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FVIII特异性T细胞和B细胞应答
大体时间：从入组开始长达5年
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将通过RNA测序评估随时间变化的差异基因表达谱和免疫激活特征，以表征FVIII特异性T细胞和B细胞反应。
将比较具有FVIII特异性NNAs和/或抑制物的患者与不具有FVIII特异性NNAs和/或抑制物的患者之间的FVIII特异性T细胞和B细胞反应。
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从入组开始长达5年
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免疫调节微生物代谢物（12岁以下儿童）
大体时间：从入组至5年
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在12岁以下的参与者中，将使用高效液相色谱-紫外检测法（HPLC-UV）随时间评估粪便样本中免疫调节微生物代谢物（即短链脂肪酸，包括丁酸盐和/或色氨酸分解代谢物（微摩尔/克））的浓度。 将比较患有FVIII特异性NNAs和/或抑制物的患者与未患有FVIII特异性NNAs和/或抑制物的患者之间粪便样本中免疫调节微生物代谢物的浓度。
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从入组至5年
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肠道微生物群组成（12岁以下儿童）
大体时间：从入组起长达5年
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在12岁以下的参与者中，将使用16S rRNA基因测序技术，随时间评估粪便样本中的微生物组成，包括多样性指数和多样性指数。
将比较患有FVIII特异性NNAs和/或抑制物的患者与未患有FVIII特异性NNAs和/或抑制物的患者之间粪便样本中的肠道微生物组成。
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从入组起长达5年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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