Patrones de Búsqueda en la Robustez de la Tolerancia Inmunológica al FVIII (SPIRIT)
Búsqueda de Patrones en la Robustez de la Tolerancia Inmunológica del FVIII (SPIRIT)
Los niños con hemofilia A carecen del factor de coagulación VIII (FVIII) debido a una mutación genética. Es bien sabido que la administración de concentrado de FVIII conduce a la tolerancia inmunológica para la proteína FVIII en la mayoría de los niños. En el 30% de estos niños no se logra la tolerancia, lo que lleva al desarrollo de anticuerpos anti-FVIII (es decir, inhibidores). Nuestro conocimiento sobre los mecanismos inmunológicos subyacentes que conducen a la tolerancia es limitado. Recientemente, la Terapia sin Factor (TSF) ha estado disponible para la prevención de hemorragias en pacientes con hemofilia, es decir, para profilaxis. Actualmente, muchos niños con hemofilia A grave utilizan TSF, ya que la administración subcutánea de TSF es muy conveniente. En niños con profilaxis de TSF, el concentrado de FVIII intravenoso se utiliza exclusivamente a demanda para el tratamiento de hemorragias. Dado que la TSF es muy efectiva en la prevención de hemorragias, los pacientes pueden no estar expuestos a la proteína FVIII deficiente durante períodos de hasta un año o más. Actualmente no se sabe cuán robusta es la tolerancia inmunológica en ausencia de exposición a un antígeno deficiente. La exposición infrecuente al FVIII, permitida por la TSF, brinda una oportunidad para estudiar los mecanismos de tolerancia inmunológica para el FVIII en niños con hemofilia A.
El objetivo de SPIRIT es investigar los mecanismos de la tolerancia inmunológica al FVIII en pacientes con hemofilia A menores de 18 años que utilizan TSF para profilaxis.
En este estudio de cohorte observacional, se realizará un seguimiento longitudinal de niños (edad <18 años) con hemofilia A congénita, que son tratados con terapia sin factor como profilaxis. A los participantes se les extraerá sangre anualmente, durante las visitas clínicas regulares, y adicionalmente después de la exposición al FVIII. Se recolectarán y analizarán muestras de heces en niños menores de 12 años, siguiendo el mismo esquema que la toma de muestras de sangre.
Los principales criterios de valoración del estudio son los mecanismos inmunológicos subyacentes a la tolerancia al FVIII, incluida la presencia, títulos, subtipos y afinidades de anticuerpos (no) neutralizantes específicos de FVIII, respuestas de células T y B específicas de FVIII y el papel de la microbiota intestinal.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Samantha C Gouw, MD, PhD
- Número de teléfono: +31(0)2056629111
- Correo electrónico: s.c.gouw@amsterdamumc.nl
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Lilianne E van Stam
- Correo electrónico: l.e.vanstam@amsterdamumc.nl
Ubicaciones de estudio
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North Holland
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Amsterdam, North Holland, Países Bajos, 1105AZ
- Amsterdam UMC, Locatie AMC
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Contacto:
- Samantha C Gouw, MD, PhD
- Número de teléfono: +31(0)2056629111
- Correo electrónico: s.c.gouw@amsterdamumc.nl
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Sub-Investigador:
- Lilianne E van Stam, MSc, PhD Candidate
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hemofilia A congénita de todas las gravedades
- Uso de NFT para profilaxis
- Menores de 18 años
- Consentimiento informado por escrito
Criterios de exclusión:
- Hemofilia A adquirida
- Cualquier otro trastorno hemorrágico
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Niños con Hemofilia A congénita en NFT
Pacientes pediátricos (menores de 18 años), con hemofilia A congénita de todas las gravedades, que utilizan terapia sin factor
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Desarrollo de anticuerpos no neutralizantes específicos de FVIII
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 5 años
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Los pacientes serán monitoreados longitudinalmente para detectar el desarrollo de anticuerpos no neutralizantes específicos de FVIII (ANN).
El desarrollo de ANN específicos de FVIII se evaluará mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas directo (ELISA) (Densidad Óptica (DO)), informando la presencia de ANN específicos de FVIII (Sí/No).
La incidencia se calculará como la proporción de pacientes que desarrollan ANN específicos de FVIII recién detectables durante el período de estudio.
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Desde la inscripción hasta 5 años
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Caracterización de anticuerpos específicos de FVIII (Isotipos de inmunoglobulina)
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 5 años
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Los anticuerpos específicos de FVIII se caracterizarán midiendo los isotipos de inmunoglobulina (IgA, IgM e IgG) a lo largo del tiempo mediante ELISA.
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Desde la inscripción hasta 5 años
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Caracterización de anticuerpos específicos de FVIII (subclases de IgG)
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 5 años
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Los anticuerpos específicos de FVIII se caracterizarán midiendo las subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) a lo largo del tiempo mediante ELISA.
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Desde la inscripción hasta 5 años
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Caracterización de anticuerpos específicos del FVIII (afinidad)
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 5 años
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Los anticuerpos específicos de FVIII se caracterizarán midiendo la afinidad (KA [M-1]) a lo largo del tiempo mediante ELISA.
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Desde la inscripción hasta 5 años
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Caracterización de anticuerpos específicos de FVIII (título)
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 5 años
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Los anticuerpos específicos de FVIII se caracterizarán midiendo los títulos de inhibidores (Unidades Bethesda (UB)/mL) a lo largo del tiempo mediante el ensayo de Bethesda modificado de Nimega.
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Desde la inscripción hasta 5 años
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Desarrollo de inhibidores de FVIII (anticuerpos neutralizantes)
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 5 años
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Los participantes serán monitorizados longitudinalmente para el desarrollo de anticuerpos neutralizantes específicos del FVIII mediante el ensayo de Bethesda modificado de Nimega (BU/mL).
El desarrollo de inhibidores se definirá como un título ≥ 0,6 BU/mL confirmado en al menos dos mediciones consecutivas.
La incidencia se calculará como la proporción de pacientes que desarrollan inhibidores del FVIII confirmados durante el período del estudio.
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Desde la inscripción hasta 5 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuestas de células T y B específicas de FVIII
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 5 años
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Las respuestas específicas de células T y B al FVIII se caracterizarán evaluando los perfiles de expresión génica diferencial y las firmas de activación inmunitaria a lo largo del tiempo mediante secuenciación de ARN.
Las respuestas específicas de células T y B al FVIII se compararán entre pacientes con NNA y/o inhibidores específicos del FVIII y pacientes sin NNA y/o inhibidores específicos del FVIII.
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Desde la inscripción hasta 5 años
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Metabolitos microbianos inmunomoduladores (en niños <12 años)
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 5 años
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En participantes menores de 12 años de edad, las concentraciones de metabolitos microbianos inmunomoduladores (es decir, ácidos grasos de cadena corta, incluyendo butirato y/o catabolitos del triptófano (μmol/g)) en muestras fecales se evaluarán a lo largo del tiempo mediante cromatografía líquida de alta resolución con detección ultravioleta (HPLC-UV). Las concentraciones de metabolitos microbianos inmunomoduladores en muestras fecales se compararán entre pacientes con AAN específicos de FVIII y/o inhibidores y pacientes sin AAN específicos de FVIII y/o inhibidores.
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Desde la inscripción hasta 5 años
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Composición de la microbiota intestinal (en niños <12 años)
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 5 años
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En participantes menores de 12 años de edad, la composición microbiana, incluidos los índices de diversidad y los índices de diversidad, en muestras fecales se evaluará a lo largo del tiempo mediante la secuenciación del gen ARNr 16S.
La composición de la microbiota intestinal en muestras fecales se comparará entre pacientes con NNAs específicos de FVIII y/o inhibidores y pacientes sin NNAs específicos de FVIII y/o inhibidores.
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Desde la inscripción hasta 5 años
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos de la coagulación de la sangre
- Trastornos hemorrágicos
- Trastornos de la coagulación de la sangre, hereditarios
- Trastornos de proteínas de coagulación
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Hemofilia A
Otros números de identificación del estudio
- NL83658.018.23
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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