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PTH-IA的安全性和有效性

2026年8月5日 更新者：National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

一项评估皮下注射PTH-IA在成人和儿童Jansen干骺端软骨发育不良（JMC）患者中的首次人体剂量递增安全性及有效性的1/2期开放标签研究

Jansen型干骺端软骨发育不良（JMC）是一种极为罕见的疾病，全球已知仅有约30人罹患此病。该病由甲状旁腺激素1受体（PTH1R）变异引起，导致甲状旁腺激素（PTH）和甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）受体组成性激活。PTH1R主要在肾脏、骨骼及生长板软骨细胞中表达。JMC患者会出现严重的生长障碍，导致显著身材矮小、脊柱侧凸、频繁骨折、骨痛、矿物质离子异常（通常为高钙血症和高钙尿症）、高血压，以及因肾钙质沉着和肾结石引起的慢性肾脏病。儿童常因骨骼骨折和畸形接受多次手术；行动能力通常受损，常需辅助设备辅助行走。其他并发症可能包括颅缝早闭和颅神经受压，可能导致视力及/或听力丧失[1-3]。身体功能损伤及并发症相关手术需求对JMC患者的生活质量产生严重不利影响。目前尚无获批的JMC疗法，亟需新疗法以预防不可逆的疾病并发症并改善患者生活质量。

该药物——甲状旁腺激素反向激动剂（PTH-IA）的发明者在PTH/PTHrP受体分子生物学和药理学的临床及基础研究方面均拥有丰富专业知识。他们于20多年前首次报道了PTH1R JMC突变（包括H223R突变），并鉴定出某些可作为PTH1R JMC突变受体反向激动剂的PTH拮抗剂配体[2, 4]。在培养细胞和动物模型评估中，这些配体能抑制突变受体升高的基础cAMP信号传导速率。体内研究证实反向激动剂配体可能有效治疗JMC。本研究涉及使用PTH-IA，这是一种30个氨基酸的PTH反向激动剂配体，氨基酸序列为[Leu11,dTrp12,Trp23,Tyr36]-PTHrP(7-36)NH2。我们假设PTH-IA将成为JMC患者安全有效的治疗方法。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

研究描述：

这是一项在美国国立卫生研究院临床中心进行的1/2期开放标签、单臂研究，旨在评估JMC患者每日两次皮下注射PTH-IA多剂量递增的安全性。

目标 主要目标

第1期 - 成人

  1. 评估PTH-IA在成人JMC患者（≥18岁）中的安全性和耐受性
  2. 评估成人JMC患者（≥18岁）中PTH-IA多剂量递增的药代动力学（PK）

第2期 成人与儿科

  1. 评估PTH-IA在成人和3-17岁儿童JMC患者中的安全性和耐受性
  2. 评估3-17岁儿童JMC患者中PTH-IA多剂量递增的药代动力学（PK）
  3. 评估PTH-IA对成人和儿童JMC患者血清PTH水平的影响

次要目标

第1期和第2期

  1. 确定PTH-IA的最佳剂量范围
  2. 评估PTH-IA在JMC中的潜在疗效指标

探索性目标

第1期和第2期

  1. 评估PTH-IA对躯体功能的影响
  2. 评估PTH-IA对疼痛和健康相关生活质量（QOL）的影响
  3. 评估PTH-IA的免疫原性
  4. 描述JMC骨病变的基线组织学特征及治疗反应

终点 主要终点

第1期

  1. 剂量限制性毒性（DLTs）及所有治疗中出现的不良事件（TEAEs）的发生率、严重程度、严重性和因果关系
  2. PTH-IA多剂量递增后的PK参数

第2期

  1. 剂量限制性毒性（DLTs）及所有治疗中出现的不良事件（TEAEs）的发生率、严重程度、严重性和因果关系
  2. PTH-IA多剂量递增后的PK参数
  3. 血清PTH从基线到治疗结束的变化

次要终点

第1期和第2期

  1. 治疗结束时干预前后血清校正钙的绝对水平和相对于基线的百分比变化
  2. 研究结束时干预前后血清校正钙与PTH比值（[mg/dl]/[pg/ml]）的绝对水平和变化
  3. 治疗结束时尿钙排泄分数的绝对水平和相对于基线的百分比变化
  4. 治疗结束时干预前后肾小管磷酸盐重吸收及肾小管最大磷酸盐重吸收与GFR比值的变化
  5. 治疗结束时尿源性cAMP的绝对水平和相对于基线的百分比变化
  6. 治疗结束时血清磷酸盐的绝对水平和相对于基线的百分比变化
  7. 治疗结束时干预前后骨转换标志物（P1NP、BSALP、CTX、骨钙素）的变化
  8. 治疗结束时矿物质稳态标志物：1,25(OH)2维生素D及其与PTH比值的绝对水平和相对于基线的百分比变化
  9. 治疗结束时干预前后通过18F-NaF PET/CT测量的预定义哨兵骨骼病变代谢活性（代表病理最严重区域，≤5个病变）的变化
  10. 治疗结束时干预前后通过18F-NaF PET/CT测量的预定义靶向骨骼病变骨密度（代表病理最严重区域，≤5个病变）的变化
  11. 从基线到治疗结束时超声检查肾钙质沉着评分的变化（0-无肾钙质沉着，3-重度肾钙质沉着）
  12. 桡骨和胫骨HR-pQCT参数的变化：总骨密度、皮质和松质骨密度；皮质厚度、皮质孔隙率、骨体积分数、骨小梁数量、厚度和分离度；外周骨骼的刚度和失效载荷
  13. 最小有效剂量定义为：在无DLTs的情况下，基线PTH≤20 pg/mL的个体中，两次最高PTH水平均值增加至30-40 pg/mL的剂量。基线PTH>20 pg/mL的个体中，最优剂量为在无DLTs的情况下，两次最高PTH水平均值增加至55-65 pg/mL的剂量。

探索性终点

第1期和第2期

  1. 上肢和下肢关节活动度相对于基线的变化
  2. 双侧膝关节和肘关节力量测试相对于基线的变化
  3. 步态评估相对于基线的变化
  4. 骨骼弯曲评估相对于基线的变化
  5. 步行速度相对于基线的变化
  6. PROMIS疼痛强度、疼痛干扰、活动能力和疲劳评分相对于基线的变化
  7. 抗药抗体（ADAs）的产生和表征
  8. 通过骨活检评估的JMC病变组织学

研究类型

介入性

注册 (估计的)

12

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 美国
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • 招聘中
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • 接触：
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • 电话号码：TTY dial 711 800-411-1222
          • 邮箱：ccopr@nih.gov

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 孩子
  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

  • 纳入标准：

要符合参加本研究的资格，个人必须满足以下所有标准：

  1. 参与者和/或监护人愿意签署书面知情同意书，必须在开始研究程序之前获得。

  2. 第1阶段：年龄≥18岁的成人

    第2阶段：年龄3-17岁的成人和儿童

  3. 参与第1阶段的最低体重为35公斤，参与第2阶段的最低体重为18公斤。
  4. 具有PTH1R的激活种系突变（H223R、I458K、I458R、T410P或T410R）。

  5. 有生育潜力的女性参与者必须同意使用一种高效避孕方法。高效避孕方法包括：

    完全禁欲（当这与参与者的偏好和通常生活方式一致时）。周期性禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后法）和体外射精不是可接受的避孕方法。

    女性绝育（手术切除双侧卵巢，无论是否切除子宫）或在接受研究治疗前至少六周进行输卵管结扎。

    男性绝育（筛选前至少6个月）。对于研究中的女性参与者，已进行输精管结扎的男性伴侣应在研究期间是该参与者的唯一伴侣。

    使用口服、注射或植入激素避孕方法或其他具有相当效果（失败率<1%）的激素避孕形式，例如激素阴道环或透皮激素避孕。

    放置宫内节育器（IUD）或宫内系统（IUS）。

    男性伴侣正确使用的屏障避孕方法：避孕套或闭塞帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）配合杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。

  6. 对于有生育潜力的男性：使用避孕套或上述其他方法以确保与伴侣的有效避孕。
  7. 声明愿意遵守所有研究程序并在研究期间保持可用，包括能够并愿意前往NIH临床中心。

排除标准：

满足以下任何标准的个人将被排除参与本研究：

  1. 怀孕或哺乳期
  2. 25-羟基维生素D ≤20 ng/mL。患者可在长达6个月的补充期后重新筛选。
  3. 具有临床意义的肾脏疾病，估计肾小球滤过率（eGFR）≤45 mL/min/1.73 m²。
  4. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常上限的2倍。如果存在转氨酶升高，患者可在长达6个月的期限内重新筛选。
  5. 女性及≥16岁女孩的血红蛋白<12 g/dL，男性及≥16岁男孩的血红蛋白≤13 g/dL，≤15岁儿童的血红蛋白≤11.5 g/dL。如果血红蛋白水平降低与铁、维生素B12或叶酸缺乏有关，患者可在长达6个月的补充期后重新筛选。
  6. 对PTH-IA的任何活性物质或辅料过敏或不耐受。
  7. 有手术切除所有甲状旁腺的病史。
  8. 筛选前6个月内使用过双膦酸盐治疗。
  9. 筛选前3个月内使用过地诺单抗治疗。
  10. 筛选前4周内使用过噻嗪类药物治疗。
  11. 任何其他重大医疗状况，根据研究团队的意见，可能对参与者安全构成担忧或导致数据解释困难。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：PTH-IA 治疗
所有参与者将在第1阶段接受长达90±7天的PTH-IA治疗，并在第2阶段接受24周±7天的治疗。
药品：PTH-IA
PTH-IA是一种由30个氨基酸组成的多肽，预期可作为反向激动剂，降低突变型PTH1R受体处于激活态构象的比例，从而减少基础cAMP信号传导。 该假设基于PTH-IA治疗表达JMC个体中不同PTH1R突变的细胞和动物模型的结果。 对稳定转染Glosensor cAMP报告基因和表达不同PTH1R组成型活性突变JMC等位基因（H223R、I458K、I458R、T410P和T410R）质粒的HEK293细胞的体外研究表明，这些细胞表现出激动剂非依赖性cAMP生成。 用PTH-IA处理表达不同PTH1R突变的细胞，导致基础cAMP信号传导快速且持续降低，表明该多肽可作为反向激动剂，从而减少处于激活态构象的突变受体比例。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
阶段 1 - 成人：评估 PTH-IA 在患有 JMC 的成人（≥ 18 岁）中的安全性和耐受性
大体时间：104 ± 10 天
评估剂量限制性毒性（DLTs）以及所有治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的发生率、严重程度、严重性和因果关系。
104 ± 10 天
阶段 1 - 成人：评估多剂量递增的 PTH-IA 在成人（≥ 18 岁）JMC 患者中的药代动力学 (PK)
大体时间：104 ± 10 天
确定多次递增剂量PTH-IA后的药代动力学参数。
104 ± 10 天
阶段 2 - 成人与儿科：评估 PTH-IA 在 3-17 岁 JMC 成人和儿童患者中的安全性和耐受性。
大体时间：28周 ± 10天
评估剂量限制性毒性（DLTs）以及所有治疗中出现的不良事件（TEAEs）的发生率、严重程度、严重性和因果关系。
28周 ± 10天
第2期 - 成人与儿科：评估PTH-IA在3-17岁JMC患儿中多次递增给药的药代动力学（PK）。
大体时间：28周 ± 10天
确定多次递增剂量PTH-IA后的药代动力学参数。
28周 ± 10天
阶段 2 - 成人与儿科：评估PTH-IA对JMC儿童和成人患者血清PTH水平的影响。
大体时间：28周 ± 10天
评估血清甲状旁腺激素从基线到治疗结束的变化。
28周 ± 10天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
第1和第2期——确定PTH-IA的最佳剂量范围。
大体时间：阶段1：104天 ± 10天。阶段2：28周 ± 10天。
测量绝对水平和百分比变化：- 治疗结束时干预前后的血清校正钙相对于基线的变化。- 研究结束时干预前后的血清校正钙与甲状旁腺激素（PTH）比值（[mg/dl]/[pg/ml]）。- 治疗结束时钙排泄分数相对于基线的变化。- 治疗结束时尿肾源性环磷酸腺苷（cAMP）相对于基线的变化。- 治疗结束时血清磷酸盐相对于基线的变化。- 治疗结束时矿物质稳态标志物相对于基线的变化：1,25-二羟维生素D及其与PTH的比值。- 确定最小有效剂量，定义为在无剂量限制性毒性（DLTs）的情况下，基线PTH≤20 pg/mL的个体中两个最高PTH水平平均值增加至30-40 pg/mL的剂量。
阶段1：104天 ± 10天。阶段2：28周 ± 10天。
第1和第2期 - 评估PTH-IA在JMC中的潜在疗效指标。
大体时间：阶段1：104 ± 10天。阶段2：28周 ± 10天。
测量以下指标的变化：- 治疗前后肾小管对磷酸盐的重吸收能力及肾小管最大磷酸盐重吸收率与肾小球滤过率（GFR）的比值。- 治疗前后骨转换标志物（P1NP、BSALP、CTX、骨钙素）的水平。- 通过¹⁸F-NaF PET/CT（≤5个病灶）测量治疗前后预定义的哨兵骨骼病灶代谢活性，该区域代表最显著的病理变化。- 通过¹⁸F-NaF PET/CT（≤5个病灶）测量治疗前后预定义的靶向骨骼病灶矿物质密度，该区域代表最显著的病理变化。- 从基线至治疗结束时超声检查显示的肾钙质沉着评分（0-无肾钙质沉着至3-重度）。- 桡骨和胫骨的高分辨率外周定量计算机断层扫描（HR-pQCT）参数：总骨密度、皮质骨和松质骨密度；皮质厚度、皮质孔隙率、骨体积分数、骨小梁数量、厚度及间距；外周骨骼的刚度与断裂负荷。
阶段1：104 ± 10天。阶段2：28周 ± 10天。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

调查人员

  • 首席研究员：Alison M Boyce, M.D.、National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2026年5月27日

初级完成 (估计的)

2029年6月1日

研究完成 (估计的)

2029年6月1日

研究注册日期

首次提交

2026年4月18日

首先提交符合 QC 标准的

2026年4月18日

首次发布 (实际的)

2026年4月21日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年8月6日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年8月5日

最后验证

2026年8月4日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 10001653
  • 001653-D

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

本研究将遵守美国国立卫生研究院数据共享政策及临床试验注册与结果信息提交规则。

IPD 共享时间框架

该试验的结果将在主要研究完成日期后的12个月内公布。

IPD 共享访问标准

主要研究者将考虑来自合格研究人员获取临床数据的合理请求。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会
  • 企业社会责任

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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