PTH-IA의 안전성 및 효능
PTH-IA를 피하 투여하여 Jansen 골단 연골이형성증(JMC) 성인 및 소아 환자에서의 안전성 및 효능을 평가하는 1/2상 개방형 최초 인체용량 증량 연구
Jansen s Metaphyseal Chondrodysplasia (JMC)는 전 세계적으로 약 30명만이 이 질환을 앓고 있는 것으로 알려진 매우 희귀한 질환입니다. 이 질환은 부갑상선호르몬 1 수용체(PTH1R) 변이로 인해 부갑상선호르몬(PTH) 및 부갑상선호르몬 관련 펩타이드(PTHrP) 수용체의 구성적 활성화가 발생합니다. PTH1R은 주로 신장, 뼈 및 성장판 연골세포에서 발현됩니다. JMC 환자는 심각한 성장 장애로 인해 현저한 단신, 척추측만증, 빈번한 골절, 골통, 미네랄 이온 이상(일반적으로 고칼슘혈증 및 고칼슘뇨증), 고혈압, 신석회화증 및 신장결석으로 인한 만성 신장 질환을 겪습니다. 어린이는 종종 골절 및 변형을 위한 다중 수술을 받으며, 이동성이 일반적으로 저하되어 보행에 보조 장치가 필요합니다. 다른 합병증에는 두개골 봉합의 조기 폐쇄 및 시력 및/또는 청력 손실 가능성이 있는 뇌신경 압박이 포함될 수 있습니다 [1-3]. 신체 기능 장애 및 합병증 관련 수술의 필요성은 JMC 환자의 삶의 질에 심각한 악영향을 미칩니다. 현재 JMC에 대해 승인된 치료법은 없으며, 되돌릴 수 없는 질환 합병증을 예방하고 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 새로운 치료법이 절실히 필요합니다.
부갑상선호르몬 역작용제(PTH-IA) 약물의 발명자들은 PTH/PTHrP 수용체 분자생물학 및 약리학의 기본 및 임상 측면 모두에서 상당한 전문성을 보유하고 있습니다. 그들은 20년 이상 전에 첫 번째 PTH1R JMC 돌연변이(H223R 돌연변이 포함)를 보고하고, PTH1R JMC 돌연변이 수용체에서 역작용제로 기능하는 특정 PTH 길항제 리간드를 확인했습니다 [2, 4]. 이 리간드는 배양 세포 및 동물 모델에서 평가된 바와 같이, 돌연변이 수용체의 증가된 기저 cAMP 신호 전달 속도를 억제합니다. 생체 내 연구는 역작용제 리간드가 JMC 치료에 효과적일 수 있음을 확인합니다. 본 연구는 아미노산 서열 [Leu11,dTrp12,Trp23,Tyr36]-PTHrP(7-36)NH2를 가진 30-아미노산 PTH 역작용제 리간드인 PTH-IA의 사용을 포함합니다. 우리는 PTH-IA가 JMC 환자에게 안전하고 효과적인 치료법이 될 것이라고 가정합니다.
연구 개요
상세 설명
연구 설명:
이 연구는 국립보건원 임상센터에서 진행되는 JMC 환자를 대상으로 하루에 두 번 피하 투여되는 PTH-IA의 다중 증량 용량의 안전성을 평가하기 위한 1/2상 개방형, 단일 군 연구입니다.
목표 주요 목표
기간 1 - 성인
- JMC 성인(≥18세)에서 PTH-IA의 안전성과 내약성 평가
- JMC 성인(≥18세)에서 PTH-IA의 다중 증량 용량의 약동학(PK) 평가
기간 2 성인 및 소아
- JMC 성인 및 3-17세 아동에서 PTH-IA의 안전성과 내약성 평가
- JMC 3-17세 아동에서 PTH-IA의 다중 증량 용량의 약동학(PK) 평가
- JMC 성인 및 아동에서 PTH-IA가 혈청 PTH 수치에 미치는 영향 평가
부차적 목표
기간 1 및 2
- PTH-IA의 최적 용량 범위 확인
- JMC에서 PTH-IA의 잠재적 효능 측정 평가
탐색적 목표
기간 1 및 2
- PTH-IA가 신체 기능에 미치는 영향 평가
- PTH-IA가 통증 및 건강 관련 삶의 질(QOL)에 미치는 영향 평가
- PTH-IA의 면역원성 평가
- JMC의 골 병변에 대한 기저 및 치료 반응 조직학적 특성 기술
종료점 주요 종료점
기간 1
- 용량 제한 독성(DLTs) 및 모든 치료 중 발생 이상반응(TEAEs)의 발생률, 심각도, 중증도, 인과관계
- PTH-IA 다중 증량 용량 투여 후 PK 매개변수
기간 2
- 용량 제한 독성(DLTs) 및 모든 치료 중 발생 이상반응(TEAEs)의 발생률, 심각도, 중증도, 인과관계
- PTH-IA 다중 증량 용량 투여 후 PK 매개변수
- 기저선에서 치료 종료 시까지의 혈청 PTH 변화
부차적 종료점
기간 1 및 2
- 치료 종료 시 중재 전후 혈청 보정 칼슘의 절대 수치 및 기저선 대비 백분율 변화
- 연구 종료 시 중재 전후 혈청 보정 칼슘 대 PTH 비율([mg/dl]/[pg/ml])의 절대 수치 및 변화
- 치료 종료 시 칼슘 분획 배설의 절대 수치 및 기저선 대비 백분율 변화
- 치료 종료 시 중재 전후 인산염의 세관 재흡수 및 GFR 대비 세관 최대 인산염 재흡수 비율 변화
- 치료 종료 시 소변 신성 cAMP의 절대 수치 및 기저선 대비 백분율 변화
- 치료 종료 시 혈청 인산염의 절대 수치 및 기저선 대비 백분율 변화
- 치료 종료 시 중재 전후 골 대사 표지자(P1NP, BSALP, CTX, 오스테오칼신) 변화
- 치료 종료 시 무기질 항상성 표지자: 1,25(OH)2 비타민 D 및 1,25(OH)2 비타민 D 대 PTH 비율의 절대 수치 및 기저선 대비 백분율 변화
- 치료 종료 시 중재 전후 18F-NaF PET/CT로 측정한 가장 심한 병리학적 영역을 나타내는 미리 정의된 감시 골 병변 대사 활동 변화(≤5개 병변)
- 치료 종료 시 중재 전후 18F-NaF PET/CT로 측정한 가장 심한 병리학적 영역을 나타내는 미리 정의된 표적 골 병변 무기질 밀도 변화(≤5개 병변)
- 기저선에서 치료 종료 시까지 초음파 신석회화 점수 변화(0-신석회화 없음, 3-중증 신석회화)
- 요골 및 경골의 HR-pQCT 매개변수 변화: 총 BMD, 피질 및 소주 BMD; 피질 두께, 피질 다공성, BV/TV, 소주 수, 두께, 간격; 말초 골격의 강성 및 파괴 하중
- DLTs 없이 두 최고 PTH 수치 평균이 30-40 pg/mL로 증가하는 용량으로 정의된 최소 유효 용량(기저선 PTH ≤20 pg/mL인 개인). 기저선 PTH >20 pg/mL인 개인의 경우, 최적 용량은 DLTs 없이 두 최고 PTH 수치 평균이 55-65 pg/mL로 증가하는 용량입니다.
탐색적 종료점
기간 1 및 2
- 기저선 대비 상지 및 하지 관절 가동 범위 변화
- 기저선 대비 양측 무릎 및 팔꿈치 관절 근력 검사 변화
- 기저선 대비 보행 평가 변화
- 기저선 대비 골 굽음 평가 변화
- 기저선 대비 보행 속도 변화
- 기저선 대비 PROMIS 통증 강도, 통증 간섭, 이동성, 피로 점수 변화
- 항약물 항체(ADAs) 발달 및 특성화
- 골 생검으로 평가된 JMC 병변 조직학
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Alison M Boyce, M.D.
- 전화번호: (301) 827-4802
- 이메일: alison.boyce@nih.gov
연구 연락처 백업
- 이름: Olivia J de Jong, C.R.N.P.
- 전화번호: (240) 595-2764
- 이메일: olivia.dejong@nih.gov
연구 장소
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- 모병
- National Institutes of Health Clinical Center
-
연락하다:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- 전화번호: TTY dial 711 800-411-1222
- 이메일: ccopr@nih.gov
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
- 포함 기준:
본 연구에 참여하기 위해서는 개인이 다음 기준을 모두 충족해야 합니다:
- 연구 절차 시작 전에 반드시 획득해야 하는 서면 동의서에 참가자 및/또는 보호자가 서명할 의사가 있어야 합니다.
기간 1: 18세 이상의 성인
기간 2: 3세에서 17세 사이의 성인 및 아동
- 기간 1 참여 최소 체중 35 kg, 기간 2 참여 최소 체중 18 kg.
- PTHIR의 활성 생식세포 돌연변이(H223R, I458K, I458R, T410P 또는 T410R)를 가지고 있어야 합니다.
가임기 여성 참가자는 한 가지 형태의 고효율 피임법 사용에 동의해야 합니다. 고효율 피임법에는 다음이 포함됩니다:
완전 금욕(참가자의 선호 및 일상적 생활 방식과 일치하는 경우). 주기적 금욕(예: 달력법, 배란일법, 증상온도법, 배란 후법) 및 사출 중단은 허용되는 피임법이 아닙니다.
여성 불임 수술(자궁 적출술 유무에 관계없이 양측 난소 절제술을 시행) 또는 연구 치료 시작 최소 6주 전의 난관 결찰술.
남성 불임 수술(선별 검사 최소 6개월 전). 연구 중인 여성 참가자의 경우, 정관 수술을 받은 남성 파트너는 연구 기간 동안 해당 참가자의 유일한 파트너여야 합니다.
경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임법 또는 이와 동등한 효능(실패율 <1%)을 가진 다른 형태의 호르몬 피임법 사용, 예를 들어 호르몬 질 링 또는 경피 호르몬 피임
자궁내 장치(IUD) 또는 자궁내 시스템(IUS) 삽입
남성 파트너가 올바르게 사용하는 장벽 피임법: 정자 살균 거품/젤/필름/크림/질 좌약과 함께 사용하는 콘돔 또는 폐쇄 캡(질격막 또는 자궁경부/질 궁 캡).
- 가임기 남성의 경우: 파트너와의 효과적인 피임을 위해 콘돔 또는 위에 설명된 다른 방법 사용.
- 모든 연구 절차를 준수할 의사와 연구 기간 동안 참여 가능성을 명시해야 하며, NIH 임상 센터로 이동할 능력과 의지가 있어야 합니다.
제외 기준:
다음 기준 중 하나라도 충족하는 개인은 본 연구 참여에서 제외됩니다:
- 임신 또는 수유 중
- 25-하이드록시비타민 D <=20 ng/mL. 환자는 최대 6개월 동안의 보충 기간 후 재선별 검사 자격이 있습니다.
- 추정 사구체 여과율(eGFR) <=45 mL/min/1.73 m2인 임상적으로 유의한 신장 질환.
- 알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파테이트 아미노전이효소(AST)가 정상 상한치의 2배를 초과함. 간효소 수치 상승이 있는 경우, 환자는 최대 6개월 동안 재선별 검사 자격이 있습니다.
- 여성 및 16세 이상 여아의 경우 Hgb <12 gm/dL, 남성 및 16세 이상 남아의 경우 <=13 gm/dL, 15세 이하 아동의 경우 <=11.5 gm/dL. 헤모글로빈 수치 감소가 철, 비타민 B12 또는 엽산 결핍과 관련된 경우, 환자는 최대 6개월 동안의 보충 기간 후 재선별 검사 자격이 있습니다.
- PTH-IA의 활성 물질 또는 부형제에 대한 과민증 또는 불내성
- 모든 부갑상선 수술적 제거 병력.
- 선별 검사 6개월 이내의 비스포스포네이트 사용 치료
- 선별 검사 3개월 이내의 데노수맙 치료
- 선별 검사 4주 이내의 티아자이드 치료
- 연구팀의 판단에 따라 참가자 안전에 대한 우려나 데이터 해석의 어려움을 초래할 수 있는 기타 중요한 의학적 상태.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: PTH-IA 치료
모든 참가자는 1기간 동안 최대 90일 +/-7일 동안 PTH-IA를 투여받고, 2기간 동안 24주 +/-7일 동안 PTH-IA를 투여받습니다.
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PTH-IA는 역작용제로 작용할 것으로 예상되는 30개의 아미노산 펩타이드로, 활성 상태 형태의 돌연변이 PTH1R 수용체 비율을 감소시키고 기저 cAMP 신호 전달을 감소시킵니다.
이 가설은 JMC 개인에서 관찰된 다양한 PTH1R 돌연변이를 발현하는 세포 및 동물 모델에 대한 PTH-IA 치료 결과를 바탕으로 합니다.
다양한 PTH1R 구성 활성 돌연변이 JMC 대립유전자(H223R, I458K, I458R, T410P, T410R)를 발현하는 플라스미드와 Glosensor cAMP 리포터를 안정적으로 형질전환한 HEK293 세포의 시험관 내 연구에서, 이 세포들은 작용제 독립적 cAMP 생성을 보였습니다.
다양한 PTH1R 돌연변이를 발현하는 세포를 PTH-IA로 처리한 결과, 기저 cAMP 신호 전달이 빠르고 지속적으로 감소하여 이 펩타이드가 역작용제로 작용하여 활성 상태 형태의 돌연변이 수용체 비율을 감소시킨다는 것을 나타냅니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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1기 - 성인: JMC가 있는 성인(≥18세)에서 PTH-IA의 안전성과 내약성 평가
기간: 104 ± 10일
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용량 제한 독성(DLT)과 모든 치료 중 발생한 이상반응(TEAE)의 발생률, 심각도, 중증도 및 인과관계를 평가하기 위해.
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104 ± 10일
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제 1 기간 - 성인: JMC를 가진 성인(>= 18세)에서 PTH-IA의 다중 증량 용량의 약동학(PK) 평가
기간: 104 ± 10일
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PTH-IA의 다중 증량 투여 후 약동학적 파라미터를 결정하기 위함.
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104 ± 10일
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기간 2 - 성인 및 소아: JMC를 가진 3-17세 성인 및 소아에서 PTH-IA의 안전성과 내약성을 평가합니다.
기간: 28주 ± 10일
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용량제한독성(DLT)과 모든 치료유발부작용(TEAE)의 발생률, 중증도, 중대성 및 인과관계를 평가하기 위함이다.
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28주 ± 10일
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2기 - 성인 및 소아: JMC가 있는 3~17세 소아에서 PTH-IA의 다중 증량 용량의 약동학(PK)을 평가합니다.
기간: 28주 +/- 10일
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PTH-IA의 다중 증량 투여 후 약동학적 매개변수를 결정하기 위해.
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28주 +/- 10일
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기간 2 - 성인 및 소아: JMC 환자 아동 및 성인에서 PTH-IA가 혈청 PTH 수치에 미치는 영향을 평가합니다.
기간: 28주 ± 10일
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치료 시작 시점부터 치료 종료 시점까지 혈청 부갑상선 호르몬(PTH) 수치의 변화를 평가하기 위해.
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28주 ± 10일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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기간 1 및 2 - PTH-IA의 최적 용량 범위를 확인합니다.
기간: 기간 1: 104일 ± 10일. 기간 2: 28주 ± 10일.
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절대 수준과 백분율 변화를 측정하기 위해: - 치료 종료 시 중재 전후의 혈청 보정 칼슘에서 기저선으로부터의 변화를 측정합니다. - 연구 종료 시 중재 전후의 혈청 보정 칼슘 대 PTH 비율([mg/dl]/[pg/ml])에서 기저선으로부터의 변화를 측정합니다. - 치료 종료 시 칼슘 분획 배설에서 기저선으로부터의 변화를 측정합니다. - 치료 종료 시 요 네프로제너스 cAMP에서 기저선으로부터의 변화를 측정합니다. - 치료 종료 시 혈청 인산염에서 기저선으로부터의 변화를 측정합니다. - 치료 종료 시 미네랄 항상성 지표: 1,25(OH)2 비타민 D 및 1,25(OH)2 비타민 D 대 PTH 비율에서 기저선으로부터의 변화를 측정합니다. - 기저선 PTH <= 20 pg/mL인 개인에서 DLT가 없는 상태에서 두 개의 가장 높은 PTH 수준의 평균이 30-40 pg/mL로 증가하는 용량으로 정의된 최소 유효 용량을 정의합니다.
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기간 1: 104일 ± 10일. 기간 2: 28주 ± 10일.
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1단계와 2단계 - PTH-IA의 JMC에서의 잠재적 효능 측정을 평가합니다.
기간: 기간 1: 104일 ± 10일. 기간 2: 28주 ± 10일.
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치료 종료 시점에서 중재 전후 간의 변화를 측정합니다: - 인산염의 세뇨관 재흡수 및 인산염의 세뇨관 최대 재흡수율과 사구체 여과율(GFR)의 비율. - 중재 전후 간의 골 대사 표지자(P1NP, BSALP, CTX, 오스테오칼신). - 중재 전후 간에 18F-NaF PET/CT로 측정된 가장 심한 병리 부위를 나타내는 사전 정의된 감시 골 병변 대사 활성(≤ 5개 병변). - 중재 전후 간에 18F-NaF PET/CT로 측정된 가장 심한 병리 부위를 나타내는 사전 정의된 표적 골 병변 미네랄 밀도(≤ 5개 병변). - 치료 시작부터 치료 종료까지 초음파로 측정한 신석회화증 점수(0-신석회화증 없음, 3-심각함). - 요골과 경골의 고해상도 정량적 컴퓨터 단층촬영(HR-pQCT) 매개변수: 전체 골밀도(BMD), 피질골 및 해면골 BMD; 피질골 두께, 피질골 다공성, 골체적 분율(BV/TV), 해면골 수, 두께, 간격; 말초 골격의 강성 및 파괴 하중.
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기간 1: 104일 ± 10일. 기간 2: 28주 ± 10일.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Alison M Boyce, M.D., National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)
간행물 및 유용한 링크
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연구 완료 (추정된)
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미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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PTH-IA에 대한 임상 시험
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Université de Sherbrooke모병
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Hallym University Medical CenterDoheon Institute for Digital Innovation In Medicine; Medical A.I. Center of Hallym University모병
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Institute for Neurodegenerative DisordersUnited States Department of Defense완전한
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Nantes University Hospital완전한