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Sicurezza ed Efficacia di PTH-IA

29 maggio 2026 aggiornato da: National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Uno studio di sicurezza ed efficacia di fase 1/2, in aperto, first-in-human, con escalation di dose, che valuta la somministrazione sottocutanea di PTH-IA in adulti e bambini con condrodisplasia metafisaria di Jansen (JMC)

La condrodisplasia metafisaria di Jansen (JMC) è un disturbo molto raro, con solo circa 30 persone note affette dalla malattia in tutto il mondo. È causata da varianti del recettore dell'ormone paratiroideo 1 (PTH1R) che portano all'attivazione costitutiva del recettore per l'ormone paratiroideo (PTH) e il peptide correlato all'ormone paratiroideo (PTHrP). PTH1R è espresso prevalentemente nei reni, nelle ossa e nei condrociti della placca di crescita. Gli individui con JMC sviluppano un grave deficit di crescita che si traduce in una statura significativamente bassa, scoliosi, fratture frequenti, dolore osseo, anomalie degli ioni minerali (tipicamente ipercalcemia e ipercalciuria), ipertensione e malattia renale cronica dovuta a nefrocalcinosi e nefrolitiasi. I bambini spesso subiscono numerosi interventi chirurgici per fratture scheletriche e deformità; la mobilità è comunemente compromessa, di solito richiedendo dispositivi di assistenza per la deambulazione. Altre complicazioni possono includere la chiusura prematura delle suture craniche e compressioni dei nervi cranici con potenziale perdita della vista e/o dell'udito [1-3]. Il deficit della funzione fisica e la necessità di operazioni legate alle complicazioni hanno effetti deleteri profondi sulla qualità della vita degli individui con JMC. Attualmente non esistono terapie approvate per la JMC, e sono urgentemente necessarie nuove terapie per prevenire complicazioni irreversibili della malattia e migliorare la qualità della vita dei pazienti.

Gli inventori del farmaco, l'agonista inverso dell'ormone paratiroideo (PTH-IA), hanno una notevole esperienza sia negli aspetti di base che clinici della biologia molecolare e della farmacologia del recettore PTH/PTHrP. Hanno riportato le prime mutazioni PTH1R JMC (inclusa la mutazione H223R) oltre 20 anni fa e hanno identificato alcuni ligandi antagonisti del PTH che funzionano come agonisti inversi sui recettori mutanti PTH1R JMC [2, 4]. Questi ligandi sopprimono i tassi basali elevati di segnalazione cAMP del recettore mutante, come valutato in cellule coltivate e modelli animali. Studi in vivo confermano che i ligandi agonisti inversi possono essere efficaci nel trattamento della JMC. Questo studio prevede l'uso di PTH-IA, un ligando agonista inverso del PTH di 30 aminoacidi con la sequenza aminoacidica [Leu11,dTrp12,Trp23,Tyr36]-PTHrP(7-36)NH2. Ipotesizziamo che PTH-IA sarà un trattamento sicuro ed efficace per gli individui con JMC.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Descrizione dello Studio:

Questo è uno studio di Fase 1/2 in aperto, a braccio singolo, per valutare la sicurezza di dosi multiple crescenti di PTH-IA somministrate per via sottocutanea due volte al giorno in individui con JMC, condotto presso il Centro Clinico dei National Institutes of Health.

Obiettivi Obiettivi Primari

Periodo 1 - Adulti

  1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di PTH-IA in adulti con JMC (>=18 anni)
  2. Valutare la farmacocinetica (PK) di dosi multiple crescenti di PTH-IA in adulti (>= 18 anni) con JMC

Periodo 2 Adulti e Pediatrici

  1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di PTH-IA in adulti e bambini di età 3-17 anni con JMC
  2. Valutare la farmacocinetica (PK) di dosi multiple crescenti di PTH-IA in bambini di età 3-17 anni con JMC
  3. Valutare l'effetto di PTH-IA sui livelli sierici di PTH in bambini e adulti con JMC

Obiettivi Secondari

Periodi 1 e 2

  1. Identificare l'intervallo di dosaggio ottimale di PTH-IA
  2. Valutare potenziali misure di efficacia di PTH-IA nella JMC

Obiettivi Esplorativi

Periodi 1 e 2

  1. Valutare l'effetto di PTH-IA sulla funzione fisica
  2. Valutare l'effetto di PTH-IA sul dolore e sulla qualità della vita correlata alla salute (QOL)
  3. Valutare l'immunogenicità di PTH-IA
  4. Descrivere le caratteristiche istologiche basali e la risposta al trattamento delle lesioni ossee nella JMC

Endpoint Endpoint Primari

Periodo 1

  1. Tossicità dose-limitanti (DLT) e incidenza, gravità, serietà e causalità di tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE)
  2. Parametri PK dopo dosi multiple crescenti di PTH-IA

Periodo 2

  1. Tossicità dose-limitanti (DLT) e incidenza, gravità, serietà e causalità di tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE)
  2. Parametri PK dopo dosi multiple crescenti di PTH-IA
  3. Variazione del PTH sierico dal basale alla fine del trattamento

Endpoint Secondari

Periodi 1 e 2

  1. Livelli assoluti e variazione percentuale dal basale del calcio sierico corretto pre- e post-intervento alla fine del trattamento
  2. Livelli assoluti e variazione del rapporto calcio sierico corretto/PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) pre- e post-intervento alla fine dello studio
  3. Livelli assoluti e variazione percentuale dal basale dell'escrezione frazionale di calcio alla fine del trattamento
  4. Variazione del riassorbimento tubulare di fosfato e del rapporto tra riassorbimento tubulare massimo di fosfato e GFR tra pre- e post-intervento alla fine del trattamento
  5. Livelli assoluti e variazione percentuale dal basale del cAMP nefrogeno urinario alla fine del trattamento
  6. Livelli assoluti e variazione percentuale dal basale del fosfato sierico alla fine del trattamento
  7. Variazione dei marcatori del turnover osseo (P1NP, BSALP, CTX, osteocalcina) tra pre- e post-intervento alla fine del trattamento
  8. Livelli assoluti e variazione percentuale dal basale dei marcatori dell'omeostasi minerale: 1,25(OH)2 vitamina D e rapporto 1,25(OH)2 vitamina D/PTH alla fine del trattamento
  9. Variazione dell'attività metabolica della lesione scheletrica sentinella predefinita, rappresentante la regione di patologia più intensa, misurata mediante 18F-NaF PET/CT (<= 5 lesioni) tra pre- e post-intervento alla fine del trattamento
  10. Variazione della densità minerale della lesione scheletrica target predefinita, rappresentante la regione di patologia più intensa, misurata mediante 18F-NaF PET/CT (<= 5 lesioni) tra pre- e post-intervento alla fine del trattamento
  11. Variazione dei punteggi di nefrocalcinosi all'ecografia dal basale alla fine del trattamento (0-nessuna nefrocalcinosi e 3-nefrocalcinosi severa)
  12. Variazione dei parametri HR-pQCT del radio e della tibia: BMD totale, BMD corticale e trabecolare; spessore corticale, porosità corticale, BV/TV, numero trabecolare, spessore e separazione; rigidità e carico di rottura dello scheletro periferico
  13. Dose minimamente efficace definita come la dose alla quale la media dei due livelli di PTH più alti aumenta a 30-40 pg/mL (in individui con PTH basale <= 20 pg/mL) in assenza di DLT. In individui con PTH basale >20 pg/mL, la dose ottimale sarà quella alla quale la media dei due PTH più alti ottenuti aumenta a 55-65 pg/mL in assenza di DLT.

Endpoint Esplorativi

Periodi 1 e 2

  1. Variazione dal basale nell'ampiezza di movimento degli arti superiori e inferiori
  2. Variazione dal basale nei test di forza delle articolazioni del ginocchio e del gomito bilaterali
  3. Variazione dal basale nella valutazione dell'andatura
  4. Variazione dal basale nella valutazione della curvatura scheletrica
  5. Variazione dal basale nella velocità di deambulazione
  6. Variazione dal basale nei punteggi PROMIS di intensità del dolore, interferenza del dolore, mobilità e affaticamento
  7. Sviluppo e caratterizzazione di anticorpi anti-farmaco (ADA)
  8. Istologia delle lesioni JMC valutata mediante biopsie ossee

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

12

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • Reclutamento
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Contatto:
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Numero di telefono: TTY dial 711 800-411-1222
          • Email: ccopr@nih.gov

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino
  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

  • CRITERI DI INCLUSIONE:

Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

  1. Disponibilità del partecipante e/o del tutore a firmare un modulo di consenso informato scritto, che deve essere ottenuto prima dell'inizio delle procedure dello studio.

  2. Periodo 1: Adulti di età ≥18 anni

    Periodo 2: Adulti e bambini di età 3-17 anni

  3. Peso corporeo minimo di 35 kg per la partecipazione al Periodo 1 e di 18 kg per la partecipazione al Periodo 2.
  4. Avere una mutazione germinale attivante di PTHIR (H223R, I458K, I458R, T410P o T410R)

  5. Le partecipanti di sesso femminile in età riproduttiva devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    Astinenza totale (quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili.

    Sterilizzazione femminile (aver subito una ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima dell'assunzione del trattamento dello studio.

    Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le partecipanti allo studio, il partner maschio vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quella partecipante per la durata dello studio.

    Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica

    Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS)

    Metodi contraccettivi di barriera utilizzati correttamente dal partner maschio: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/vaginali) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

  6. Per i maschi in età riproduttiva: uso di preservativi o altri metodi sopra descritti per garantire una contraccezione efficace con il partner.
  7. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio, compresa la capacità e la disponibilità a viaggiare presso il Centro Clinico NIH.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Un individuo che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

  1. Gravidanza o allattamento
  2. 25-idrossivitamina D ≤20 ng/mL. I pazienti saranno idonei per un nuovo screening dopo un periodo di reintegrazione della durata massima di 6 mesi.
  3. Malattia renale clinicamente significativa con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≤45 mL/min/1,73 m².
  4. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >2 volte il limite superiore del normale. Se è presente transaminite, i pazienti saranno idonei per un nuovo screening per un periodo massimo di 6 mesi.
  5. Hgb <12 gm/dL per donne e ragazze ≥16 anni, ≤13 gm/dL per uomini e ragazzi ≥16 anni e ≤11,5 gm/dL in bambini ≤15 anni. Se i livelli ridotti di emoglobina sono correlati a carenza di ferro, B12 o folati, i pazienti saranno idonei per un nuovo screening dopo un periodo di reintegrazione della durata massima di 6 mesi.
  6. Ipersensibilità o intolleranza a qualsiasi sostanza attiva o eccipiente di PTH-IA
  7. Storia di rimozione chirurgica di tutte le ghiandole paratiroidi.
  8. Trattamento con bifosfonati entro 6 mesi dallo screening
  9. Trattamento con denosumab entro 3 mesi dallo screening
  10. Trattamento con tiazidici entro 4 settimane dallo screening
  11. Qualsiasi altra condizione medica significativa che, a giudizio del team di studio, possa rappresentare un problema per la sicurezza del partecipante o difficoltà nell'interpretazione dei dati.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento con PTH-IA
Tutti i partecipanti riceveranno PTH-IA per un massimo di 90+/-7 giorni nel Periodo 1 e 24 settimane +/- 7 giorni nel Periodo 2.
Droga: PTH-IA
Il PTH-IA è un peptide di 30 aminoacidi che si prevede agisca come agonista inverso, riducendo la proporzione di recettori PTH1R mutanti nella conformazione di stato attivo e portando a una riduzione della segnalazione basale del cAMP. Questa ipotesi si basa sui risultati del trattamento con PTH-IA di cellule e modelli animali che esprimono le diverse mutazioni del recettore PTH1R osservate negli individui con JMC. Studi in vitro su cellule HEK293 stabilmente trasfettate con un reporter cAMP Glosensor e plasmidi che esprimono i diversi alleli mutanti costitutivamente attivi del recettore PTH1R JMC (H223R, I458K, I458R, T410P e T410R) hanno dimostrato che le cellule mostravano una generazione di cAMP indipendente dall'agonista. Il trattamento con PTH-IA delle cellule che esprimono le diverse mutazioni del recettore PTH1R ha determinato una rapida e persistente riduzione della segnalazione basale del cAMP, indicando che il peptide può agire come agonista inverso e quindi ridurre la proporzione di recettori mutanti nella conformazione di stato attivo.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Periodo 1 - Adulti: Valutare la sicurezza e la tollerabilità di PTH-IA negli adulti con JMC (>= 18 anni)
Lasso di tempo: 104 +/- 10 giorni
Per valutare le tossicità dose-limitanti (DLT) e l'incidenza, la gravità, la serietà e la causalità di tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento (TEAE).
104 +/- 10 giorni
Periodo 1 - Adulti: Valutare la farmacocinetica (PK) di dosi multiple crescenti di PTH-IA in adulti (≥ 18 anni) con JMC
Lasso di tempo: 104 +/- 10 giorni
Per determinare i parametri PK dopo dosi multiple crescenti di PTH-IA.
104 +/- 10 giorni
Periodo 2 - Adulti e Pediatria: Valutare la sicurezza e la tollerabilità di PTH-IA in adulti e bambini di età compresa tra 3 e 17 anni con JMC.
Lasso di tempo: 28 settimane +/- 10 giorni
Per valutare le tossicità dose-limitanti (DLT) e l'incidenza, la gravità, la serietà e la causalità di tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE).
28 settimane +/- 10 giorni
Periodo 2 - Adulti e Pediatria: Valutare la farmacocinetica (PK) di dosi multiple crescenti di PTH-IA in bambini di età compresa tra 3 e 17 anni con JMC.
Lasso di tempo: 28 settimane +/- 10 giorni
Per determinare i parametri PK dopo dosi multiple ascendenti di PTH-IA.
28 settimane +/- 10 giorni
Periodo 2 - Adulti e Pediatria: Valutare l'effetto di PTH-IA sui livelli sierici di PTH in bambini e adulti con JMC.
Lasso di tempo: 28 settimane +/- 10 giorni
Per valutare le variazioni del PTH sierico dal basale alla fine del trattamento.
28 settimane +/- 10 giorni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Periodi 1 e 2 - Identificare l'intervallo di dosaggio ottimale di PTH-IA.
Lasso di tempo: Periodo 1: 104 ± 10 giorni. Periodo 2: 28 settimane ± 10 giorni.
Per misurare i livelli assoluti e la variazione percentuale: - Dalla baseline del calcio corretto nel siero pre- e post-intervento alla fine del trattamento. - Nel rapporto tra calcio corretto nel siero e PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) pre- e post-intervento alla fine dello studio. - Dalla baseline dell'escrezione frazionaria di calcio alla fine del trattamento. - Dalla baseline del cAMP nefrogeno nelle urine alla fine del trattamento. - Dalla baseline del fosfato nel siero alla fine del trattamento. - Dalla baseline dei marker dell'omeostasi minerale: 1,25(OH)2 vitamina D e rapporto tra 1,25(OH)2 vitamina D e PTH alla fine del trattamento. - Per definire la dose minima efficace definita come la dose alla quale la media dei due livelli più alti di PTH aumenta a 30-40 pg/mL (negli individui con PTH baseline <= 20 pg/mL) in assenza di DLT.
Periodo 1: 104 ± 10 giorni. Periodo 2: 28 settimane ± 10 giorni.
Periodi 1 e 2 - Valutare le potenziali misure di efficacia di PTH-IA nella JMC.
Lasso di tempo: Periodo 1: 104 giorni ± 10 giorni. Periodo 2: 28 settimane ± 10 giorni.
Per misurare la variazione di: - Riasorbimento tubulare del fosfato e rapporto tra il riassorbimento tubulare massimo di fosfato e GFR tra pre- e post-intervento alla fine del trattamento. - Marcatori del turnover osseo (P1NP, BSALP, CTX, osteocalcina) tra pre- e post-intervento. - Attività metabolica della lesione scheletrica sentinella predefinita che rappresenta la regione di patologia più intensa misurata con 18F-NaF PET/CT (<= 5 lesioni) tra pre- e post-intervento. - Densità minerale della lesione scheletrica target predefinita che rappresenta la regione di patologia più intensa misurata con 18F-NaF PET/CT (<= 5 lesioni) tra pre- e post-intervento. - Punteggi di nefrocalcinosi all'ecografia dal basale alla fine del trattamento (0-nessuna nefrocalcinosi a 3-grave). - Parametri HR-pQCT del radio e della tibia: BMD totale, BMD corticale e trabecolare; spessore corticale, porosità corticale, BV/TV, numero, spessore e separazione trabecolare; rigidità e carico di rottura dello scheletro periferico.
Periodo 1: 104 giorni ± 10 giorni. Periodo 2: 28 settimane ± 10 giorni.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Investigatori

  • Investigatore principale: Alison M Boyce, M.D., National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

27 maggio 2026

Completamento primario (Stimato)

1 giugno 2029

Completamento dello studio (Stimato)

1 giugno 2029

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

18 aprile 2026

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

18 aprile 2026

Primo Inserito (Effettivo)

21 aprile 2026

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

1 giugno 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

29 maggio 2026

Ultimo verificato

14 maggio 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 10001653
  • 001653-D

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

Questo studio sarà conforme alla Politica di Condivisione dei Dati NIH e alla regola di Registrazione delle Sperimentazioni Cliniche e Inserimento delle Informazioni sui Risultati.

Periodo di condivisione IPD

I risultati di questo studio saranno resi disponibili 12 mesi dopo la data di completamento dello studio primario.

Criteri di accesso alla condivisione IPD

Il PI prenderà in considerazione richieste ragionevoli da parte di ricercatori qualificati per l'accesso ai dati clinici.

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA
  • ICF
  • RSI

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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