Sikkerhed og effekt af PTH-IA

Studiebeskrivelse:

Dette er en fase 1/2 åben, etarmet undersøgelse til evaluering af sikkerheden af flere stigende doser af PTH-IA, der gives subkutant to gange dagligt hos personer med JMC, udført på National Institutes of Health Clinical Center.

Formål Primære formål

Periode 1 - Voksne

1. Evaluer sikkerheden og tolerabiliteten af PTH-IA hos voksne med JMC (>=18 år)
2. Evaluer farmakokinetikken (PK) af flere stigende doser af PTH-IA hos voksne (>= 18 år) med JMC

Periode 2 Voksne og Børn

1. Evaluer sikkerheden og tolerabiliteten af PTH-IA hos voksne og børn i alderen 3-17 år med JMC
2. Evaluer farmakokinetikken (PK) af flere stigende doser af PTH-IA hos børn i alderen 3-17 år med JMC
3. Evaluer effekten af PTH-IA på serum PTH-niveauer hos børn og voksne med JMC

Sekundære formål

Periode 1 og 2

1. Identificer det optimale dosisinterval for PTH-IA
2. Evaluer potentielle mål for effektiviteten af PTH-IA i JMC

Udforskende formål

Periode 1 og 2

1. Evaluer effekten af PTH-IA på fysisk funktion
2. Evaluer effekten af PTH-IA på smerter og sundhedsrelateret livskvalitet (QOL)
3. Evaluer immunogeniciteten af PTH-IA
4. Beskriv de basale og behandlingsrelaterede histologiske karakteristika af knoglelæsioner i JMC

Endepunkter Primære endepunkter

Periode 1

1. Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) og forekomst, sværhedsgrad, alvorlighed og årsagssammenhæng af alle behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAE'er)
2. PK-parametre efter flere stigende doser af PTH-IA

Periode 2

1. Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) og forekomst, sværhedsgrad, alvorlighed og årsagssammenhæng af alle behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAE'er)
2. PK-parametre efter flere stigende doser af PTH-IA
3. Ændring i serum PTH fra baseline til behandlingsafslutning

Sekundære endepunkter

Periode 1 og 2

1. Absolutte niveauer og procentvis ændring fra baseline i serum korrigeret calcium før og efter intervention ved behandlingsafslutning
2. Absolutte niveauer og ændring i forholdet mellem serum korrigeret calcium og PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) før og efter intervention ved studiet afslutning
3. Absolutte niveauer og procentvis ændring fra baseline i fraktionel udskillelse af calcium ved behandlingsafslutning
4. Ændring i tubulær reabsorption af fosfat og forholdet mellem tubulær maksimal reabsorption af fosfat og GFR mellem før og efter intervention ved behandlingsafslutning
5. Absolutte niveauer og procentvis ændring fra baseline i urin nephrogen cAMP ved behandlingsafslutning
6. Absolutte niveauer og procentvis ændring fra baseline i serum fosfat ved behandlingsafslutning
7. Ændring i knogleomsætningsmarkører (P1NP, BSALP, CTX, osteocalcin) mellem før og efter intervention ved behandlingsafslutning
8. Absolutte niveauer og procentvis ændring fra baseline i markører for mineral homeostase: 1,25(OH)2 vitamin D og forholdet mellem 1,25(OH)2 vitamin D og PTH ved behandlingsafslutning
9. Ændring i foruddefinerede sentinel skeletlæsions metaboliske aktivitet, der repræsenterer region med mest intens patologi målt med 18F-NaF PET/CT (<= 5 læsioner) mellem før og efter intervention ved behandlingsafslutning
10. Ændring i foruddefinerede mål-skeletlæsions mineraltæthed, der repræsenterer region med mest intens patologi målt med 18F-NaF PET/CT (<= 5 læsioner) mellem før og efter intervention ved behandlingsafslutning
11. Ændring i nefrocalcinose-scorer på ultralyd fra baseline til behandlingsafslutning (0-ingen nefrocalcinose og 3-svær nefrocalcinose)
12. Ændring i HR-pQCT-parametre for radius og tibia: total BMD, kortikal og trabekulær BMD; kortikal tykkelse, kortikal porøsitet, BV/TV, trabekulært antal, tykkelse og separation; stivhed og brudbelastning af det perifere skelet
13. Minimal effektiv dosis defineret ved dosis, hvor gennemsnittet af de to højeste PTH-niveauer stiger til 30-40 pg/mL (hos personer med baseline PTH <= 20 pg/mL) i fravær af DLT'er. Hos personer med baseline PTH >20 pg/mL vil den optimale dosis være dosis, hvor gennemsnittet af de to højeste opnåede PTH-niveauer stiger til 55-65 pg/mL i fravær af DLT'er.

Udforskende endepunkter

Periode 1 og 2

1. Ændring fra baseline i bevægelsesområde for øvre og nedre ekstremiteter
2. Ændring fra baseline i styrketest af bilaterale knæ- og albueled
3. Ændring fra baseline i gangvurdering
4. Ændring fra baseline i vurdering af skeletbøjning
5. Ændring fra baseline i ganghastighed
6. Ændring fra baseline i PROMIS smerteintensitet, smerteindflydelse, mobilitet og træthedsscorer
7. Udvikling og karakterisering af anti-lægemiddel-antistoffer (ADA'er)
8. JMC-læsionshistologi vurderet ved knoglebiopsier