Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Veiligheid en werkzaamheid van PTH-IA

29 mei 2026 bijgewerkt door: National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Een fase 1/2 open-label, eerste bij mensen, dose-escalerende veiligheids- en werkzaamheidsstudie naar subcutane toediening van PTH-IA bij volwassenen en kinderen met Jansen's metafysaire chondrodysplasie (JMC)

De metaphysaire chondrodysplasie van Jansen (JMC) is een zeer zeldzame aandoening waarvan wereldwijd slechts ongeveer 30 personen bekend zijn met de ziekte. Het wordt veroorzaakt door varianten in de parathyroïdhormoon 1-receptor (PTH1R) die leiden tot constitutieve activering van de receptor voor parathyroïdhormoon (PTH) en parathyroïdhormoon-gerelateerd peptide (PTHrP). PTH1R wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de nieren en bot- en groeischijfchondrocyten. Personen met JMC ontwikkelen ernstige groeistoornissen die resulteren in aanzienlijke kleine gestalte, scoliose, frequente fracturen, botpijn, mineraal-ionafwijkingen (typisch hypercalciëmie en hypercalciurie), hypertensie en chronische nierziekte als gevolg van nefrocalcinose en nefrolithiasis. Kinderen ondergaan vaak meerdere operaties voor skeletfracturen en misvormingen; mobiliteit is veelal aangetast, wat meestal hulpmiddelen vereist voor voortbeweging. Andere complicaties kunnen vroegtijdige sluiting van craniale suturen en compressie van craniale zenuwen omvatten met risico op gezichts- en/of gehoorverlies [1-3]. Fysieke functiebeperkingen en de behoefte aan complicatiegerelateerde operaties hebben diepgaande schadelijke effecten op de levenskwaliteit van personen met JMC. Er zijn momenteel geen goedgekeurde therapieën voor JMC, en nieuwe therapieën zijn dringend nodig om onomkeerbare ziektecomplicaties te voorkomen en de levenskwaliteit van patiënten te verbeteren.

De uitvinders van het geneesmiddel, de parathyroïdhormoon inverse agonist (PTH-IA), hebben aanzienlijke expertise in zowel de basale als klinische aspecten van PTH/PTHrP-receptormoleculaire biologie en farmacologie. Zij rapporteerden meer dan 20 jaar geleden de eerste PTH1R JMC-mutaties (inclusief de H223R-mutatie) en identificeerden bepaalde PTH-antagonistliganden die functioneren als inverse agonisten op de PTH1R JMC-mutantreceptoren [2, 4]. Deze liganden onderdrukken de verhoogde basale cAMP-signaleringssnelheden van de mutantreceptor, zoals beoordeeld in gekweekte cellen en diermodellen. In vivo-studies bevestigen dat inverse agonistliganden effectief kunnen zijn bij de behandeling van JMC. Deze studie omvat het gebruik van PTH-IA, een 30-aminozuur PTH inverse agonistligand met de aminozuurvolgorde [Leu11,dTrp12,Trp23,Tyr36]-PTHrP(7-36)NH2. Wij veronderstellen dat PTH-IA een veilige en effectieve behandeling zal zijn voor personen met JMC.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Studiebeschrijving:

Dit is een fase 1/2 open-label, single-arm studie om de veiligheid van meerdere oplopende doses PTH-IA, tweemaal daags subcutaan toegediend, te evalueren bij personen met JMC, uitgevoerd in het National Institutes of Health Clinical Center.

Doelstellingen Primaire Doelstellingen

Periode 1 - Volwassenen

  1. Evalueer de veiligheid en verdraagbaarheid van PTH-IA bij volwassenen met JMC (>=18 jaar)
  2. Evalueer de farmacokinetiek (PK) van meerdere oplopende doses PTH-IA bij volwassenen (>= 18 jaar) met JMC

Periode 2 Volwassenen en Kinderen

  1. Evalueer de veiligheid en verdraagbaarheid van PTH-IA bij volwassenen en kinderen van 3-17 jaar met JMC
  2. Evalueer de farmacokinetiek (PK) van meerdere oplopende doses PTH-IA bij kinderen van 3-17 jaar met JMC
  3. Evalueer het effect van PTH-IA op serum PTH-niveaus bij kinderen en volwassenen met JMC

Secundaire Doelstellingen

Periodes 1 en 2

  1. Identificeer het optimale doseringsbereik van PTH-IA
  2. Evalueer potentiële maatstaven voor de werkzaamheid van PTH-IA bij JMC

Exploratieve Doelstellingen

Periodes 1 en 2

  1. Evalueer het effect van PTH-IA op fysieke functie
  2. Evalueer het effect van PTH-IA op pijn en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (QOL)
  3. Evalueer de immunogeniciteit van PTH-IA
  4. Beschrijf de baseline- en respons op behandeling histologische kenmerken van botlaesies bij JMC

Eindpunten Primaire Eindpunten

Periode 1

  1. Dosisbeperkende toxiciteiten (DLTs) en incidentie, ernst, ernstigheid en causaliteit van alle behandeling-gerelateerde bijwerkingen (TEAEs)
  2. PK-parameters na meerdere oplopende doses PTH-IA

Periode 2

  1. Dosisbeperkende toxiciteiten (DLTs) en incidentie, ernst, ernstigheid en causaliteit van alle behandeling-gerelateerde bijwerkingen (TEAEs)
  2. PK-parameters na meerdere oplopende doses PTH-IA
  3. Verandering in serum PTH van baseline tot einde van de behandeling

Secundaire Eindpunten

Periodes 1 en 2

  1. Absolute niveaus en procentuele verandering van baseline in serum gecorrigeerd calcium voor en na interventie aan einde van behandeling
  2. Absolute niveaus en verandering in ratio van serum gecorrigeerd calcium tot PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) voor en na interventie aan einde van studie
  3. Absolute niveaus en procentuele verandering van baseline in fractionele excretie van calcium aan einde van behandeling
  4. Verandering in tubulaire reabsorptie van fosfaat en ratio van tubulaire maximale reabsorptie van fosfaat tot GFR tussen voor en na interventie aan einde van behandeling
  5. Absolute niveaus en procentuele verandering van baseline in urine nefrogene cAMP aan einde van behandeling
  6. Absolute niveaus en procentuele verandering van baseline in serum fosfaat aan einde van behandeling
  7. Verandering in botomzetmarkers (P1NP, BSALP, CTX, osteocalcine) tussen voor en na interventie aan einde van behandeling
  8. Absolute niveaus en procentuele verandering van baseline in markers van mineraalhomeostase: 1,25(OH)2 vitamine D en ratio van 1,25(OH)2 vitamine D tot PTH aan einde van behandeling
  9. Verandering in vooraf gedefinieerde sentinel skeletlaesie metabolische activiteit representerend regio van meest intense pathologie gemeten door 18F-NaF PET/CT (<= 5 laesies) tussen voor en na interventie aan einde van behandeling
  10. Verandering in vooraf gedefinieerde targetskeletlaesie mineraaldichtheid representerend regio van meest intense pathologie gemeten door 18F-NaF PET/CT (<= 5 laesies) tussen voor en na interventie aan einde van behandeling
  11. Verandering in nefrocalcinose scores op echografie van baseline tot einde van behandeling (0-geen nefrocalcinose en 3- ernstige nefrocalcinose)
  12. Verandering in HR-pQCT parameters van radius en tibia: totale BMD, corticale en trabeculaire BMD; corticale dikte, corticale porositeit, BV/TV, trabeculair aantal, dikte en scheiding; stijfheid en faallast van het perifere skelet
  13. Minimaal effectieve dosis gedefinieerd door dosis waarbij het gemiddelde van twee hoogste PTH-niveaus stijgt tot 30-40 pg/mL (bij personen met baseline PTH <= 20 pg/mL) bij afwezigheid van DLTs. Bij personen met baseline PTH >20 pg/mL, zal de optimale dosis de dosis zijn waarbij het gemiddelde van twee hoogste verkregen PTH-niveaus stijgt tot 55-65 pg/mL bij afwezigheid van DLTs.

Exploratieve Eindpunten

Periodes 1 en 2

  1. Verandering van baseline in bewegingsbereik van bovenste en onderste extremiteiten
  2. Verandering van baseline in krachttest van bilaterale knie- en ellebooggewrichten
  3. Verandering van baseline in gangbeoordeling
  4. Verandering van baseline in beoordeling van skeletverbuiging
  5. Verandering van baseline in loopsnelheid
  6. Verandering van baseline in PROMIS pijnintensiteit, pijninterferentie, mobiliteit en vermoeidheidsscores
  7. Ontwikkeling en karakterisering van anti-medicijn antilichamen (ADAs)
  8. JMC-laesie histologie beoordeeld door botbiopten

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

12

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
        • Werving
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Contact:
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Telefoonnummer: TTY dial 711 800-411-1222
          • E-mail: ccopr@nih.gov

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Kind
  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

  • INCLUSIECRITERIA:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie, moet een individu aan alle volgende criteria voldoen:

  1. Bereidheid van de deelnemer en/of voogd om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen, dat moet worden verkregen vóór de start van de studieprocedures.

  2. Periode 1: Volwassenen ≥18 jaar

    Periode 2: Volwassenen en kinderen van 3-17 jaar

  3. Minimaal lichaamsgewicht van 35 kg voor deelname aan Periode 1 en 18 kg voor deelname aan Periode 2.
  4. Een activerende kiembaanmutatie van PTH1R hebben (H223R, I458K, I458R, T410P of T410R)

  5. Vrouwelijke deelnemers met voortplantingspotentieel moeten akkoord gaan met het gebruik van één vorm van zeer effectieve anticonceptie. Zeer effectieve anticonceptie omvat:

    Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.

    Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie) of tubaligatie ten minste zes weken voor aanvang van de studiebehandeling.

    Mannelijke sterilisatie (ten minste 6 maanden vóór screening). Voor vrouwelijke deelnemers in de studie moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die deelnemer gedurende de studieduur.

    Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie met vergelijkbare werkzaamheid (falenpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie

    Plaatsing van een spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)

    Barrièremethoden van anticonceptie correct gebruikt door de mannelijke partner: condoom of occlusieve kap (diafragma of cervicale/vault caps) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

  6. Voor mannen met voortplantingspotentieel: gebruik van condooms of andere hierboven beschreven methoden om effectieve anticonceptie met partner te waarborgen.
  7. Vermelde bereidheid om alle studieprocedures na te leven en beschikbaarheid voor de duur van de studie, inclusief de mogelijkheid en bereidheid om naar het NIH Clinical Center te reizen.

EXCLUSIECRITERIA:

Een individu dat aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan deze studie:

  1. Zwangerschap of lactatie
  2. 25-hydroxyvitamine D ≤20 ng/mL. Patiënten komen in aanmerking voor hernieuwde screening na een aanvulperiode van maximaal 6 maanden.
  3. Klinisch significante nierziekte met geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≤45 mL/min/1,73 m².
  4. Alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaat-aminotransferase (AST) >2 keer de bovengrens van normaal. Als transaminitis aanwezig is, komen patiënten in aanmerking voor hernieuwde screening voor een periode van maximaal 6 maanden.
  5. Hgb <12 gm/dL voor vrouwen en meisjes ≥16 jaar, ≤13 gm/dL voor mannen en jongens ≥16 jaar, en ≤11,5 gm/dL bij kinderen ≤15 jaar. Als verlaagde hemoglobinewaarden gerelateerd zijn aan ijzer-, B12- of foliumzuurdeficiëntie, komen patiënten in aanmerking voor hernieuwde screening na een aanvulperiode van maximaal 6 maanden.
  6. Overgevoeligheid of intolerantie voor een werkzame stof of hulpstof van PTH-IA
  7. Geschiedenis van chirurgische verwijdering van alle bijschildklieren.
  8. Behandeling met bisfosfonaten binnen 6 maanden vóór screening
  9. Behandeling met denosumab binnen 3 maanden vóór screening
  10. Behandeling met thiaziden binnen 4 weken vóór screening
  11. Enige andere significante medische aandoeningen die, naar het oordeel van het studieteam, een zorg voor de veiligheid van de deelnemer of moeilijkheden met gegevensinterpretatie kunnen opleveren.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Behandeling met PTH-IA
Alle deelnemers zullen PTH-IA ontvangen gedurende maximaal 90+/-7 dagen in Periode 1, en 24 weken +/- 7 dagen in Periode 2.
Geneesmiddel: PTH-IA
PTH-IA is een peptide van 30 aminozuren waarvan verwacht wordt dat het als een inverse agonist werkt, waardoor het aandeel gemuteerde PTH1R-receptoren in de actieve toestandconformatie afneemt en dit leidt tot een vermindering van de basale cAMP-signalering. Deze hypothese is gebaseerd op resultaten van PTH-IA-behandeling van cellen en diermodellen die de verschillende PTH1R-mutaties tot expressie brengen die worden gezien bij JMC-individuen. In-vitrostudies van HEK293-cellen die stabiel getransfecteerd zijn met een Glosensor cAMP-reporter en plasmiden die de verschillende constitutief actieve gemuteerde JMC-allelen van PTH1R tot expressie brengen (H223R, I458K, I458R, T410P en T410R) toonden aan dat de cellen agonist-onafhankelijke cAMP-generatie vertoonden. Behandeling van cellen die de verschillende PTH1R-mutaties tot expressie brengen met PTH-IA resulteerde in een snelle en aanhoudende vermindering van de basale cAMP-signalering, wat aangeeft dat het peptide als een inverse agonist kan werken en daardoor het aandeel gemuteerde receptoren in de actieve toestandconformatie verlaagt.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Periode 1 - Volwassenen: Evalueer de veiligheid en verdraagbaarheid van PTH-IA bij volwassenen met JMC (>= 18 jaar)
Tijdsspanne: 104 +/- 10 dagen
Om dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) en de incidentie, ernst, ernstigheidsgraad en causaliteit van alle behandelinggerelateerde bijwerkingen (TEAE's) te beoordelen.
104 +/- 10 dagen
Periode 1 - Volwassenen: Evalueer de farmacokinetiek (PK) van meerdere oplopende doses PTH-IA bij volwassenen (≥ 18 jaar) met JMC
Tijdsspanne: 104 +/- 10 dagen
Om PK-parameters te bepalen na meerdere oplopende doses van PTH-IA.
104 +/- 10 dagen
Periode 2 - Volwassenen en kinderen: Evalueer de veiligheid en verdraagbaarheid van PTH-IA bij volwassenen en kinderen van 3-17 jaar met JMC.
Tijdsspanne: 28 weken +/- 10 dagen
Om dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) en de incidentie, ernst, ernstigheid en causaliteit van alle behandeling-gerelateerde bijwerkingen (TEAE's) te beoordelen.
28 weken +/- 10 dagen
Periode 2 - Volwassenen en Pediatrie: Evalueer de farmacokinetiek (PK) van meerdere oplopende doses PTH-IA bij kinderen van 3-17 jaar met JMC.
Tijdsspanne: 28 weken +/- 10 dagen
Om PK-parameters te bepalen na meerdere oplopende doses van PTH-IA.
28 weken +/- 10 dagen
Periode 2 - Volwassenen en Pediatrie: Evalueer het effect van PTH-IA op serum PTH-waarden bij kinderen en volwassenen met JMC.
Tijdsspanne: 28 weken +/- 10 dagen
Om veranderingen in serum PTH van baseline tot het einde van de behandeling te evalueren.
28 weken +/- 10 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Periodes 1 en 2 - Identificeer het optimale doseringsbereik van PTH-IA.
Tijdsspanne: Periode 1: 104 +/- 10 dagen. Periode 2: 28 weken +/- 10 dagen.
Om de absolute niveaus en procentuele verandering te meten: - Vanaf de baseline in serum-gecorrigeerd calcium voor en na de interventie aan het einde van de behandeling. - In de verhouding van serum-gecorrigeerd calcium tot PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) voor en na de interventie aan het einde van de studie. - Vanaf de baseline in de fractionele excretie van calcium aan het einde van de behandeling. - Vanaf de baseline in urine nefrogene cAMP aan het einde van de behandeling. - Vanaf de baseline in serumfosfaat aan het einde van de behandeling. - Vanaf de baseline in markers van mineraalhomeostase: 1,25(OH)2 vitamine D en de verhouding van 1,25(OH)2 vitamine D tot PTH aan het einde van de behandeling. - Om de minimaal effectieve dosis te definiëren, gedefinieerd als de dosis waarbij het gemiddelde van de twee hoogste PTH-niveaus toeneemt tot 30-40 pg/ml (bij personen met baseline PTH <= 20 pg/ml) bij afwezigheid van DLT's.
Periode 1: 104 +/- 10 dagen. Periode 2: 28 weken +/- 10 dagen.
Periodes 1 en 2 - Evalueer potentiële maatstaven voor de werkzaamheid van PTH-IA in JMC.
Tijdsspanne: Periode 1: 104 ± 10 dagen. Periode 2: 28 weken ± 10 dagen.
Om de verandering te meten in: - Tubulaire reabsorptie van fosfaat en de verhouding van de maximale tubulaire reabsorptie van fosfaat tot GFR tussen voor- en na-interventie aan het einde van de behandeling. - Botomzettingsmarkers (P1NP, BSALP, CTX, osteocalcine) tussen voor- en na-interventie. - Vooraf gedefinieerde metabole activiteit van de sentinel skeletlaesie die de regio van de meest intense pathologie vertegenwoordigt, gemeten met 18F-NaF PET/CT (<= 5 laesies) tussen voor- en na-interventie. - Vooraf gedefinieerde minerale dichtheid van de targetskeletlaesie die de regio van de meest intense pathologie vertegenwoordigt, gemeten met 18F-NaF PET/CT (<= 5 laesies) tussen voor- en na-interventie. - Nephrocalcinosescores op echografie van baseline tot einde van de behandeling (0-geen nephrocalcinose tot 3-ernstig). - HR-pQCT-parameters van de radius en tibia: totale BMD, corticale en trabeculaire BMD; corticale dikte, corticale porositeit, BV/TV, trabeculair aantal, dikte en scheiding; stijfheid en faallast van het perifere skelet.
Periode 1: 104 ± 10 dagen. Periode 2: 28 weken ± 10 dagen.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Alison M Boyce, M.D., National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

27 mei 2026

Primaire voltooiing (Geschat)

1 juni 2029

Studie voltooiing (Geschat)

1 juni 2029

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

18 april 2026

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

18 april 2026

Eerst geplaatst (Werkelijk)

21 april 2026

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

1 juni 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

29 mei 2026

Laatst geverifieerd

14 mei 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 10001653
  • 001653-D

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Deze studie zal voldoen aan het NIH Data Sharing-beleid en de regel voor registratie en indiening van resultaten van klinische onderzoeken.

IPD-tijdsbestek voor delen

De resultaten van deze trial zullen 12 maanden na de primaire studiedatum beschikbaar worden gesteld.

IPD-toegangscriteria voor delen

De hoofdonderzoeker zal redelijke verzoeken van gekwalificeerde onderzoekers voor toegang tot klinische gegevens in overweging nemen.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP
  • ICF
  • MVO

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op PTH-IA

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Guinea

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren