Segurança e Eficácia do PTH-IA

Descrição do Estudo:

Este é um estudo de Fase 1/2 aberto, de braço único, para avaliar a segurança de múltiplas doses ascendentes de PTH-IA administradas por via subcutânea duas vezes por dia em indivíduos com JMC, realizado no Centro Clínico dos Institutos Nacionais de Saúde.

Objetivos Principais

Período 1 - Adultos

1. Avaliar a segurança e tolerabilidade de PTH-IA em adultos com JMC (>=18 anos)
2. Avaliar a farmacocinética (PK) de múltiplas doses ascendentes de PTH-IA em adultos (>= 18 anos) com JMC

Período 2 - Adultos e Pediátricos

1. Avaliar a segurança e tolerabilidade de PTH-IA em adultos e crianças com idades entre 3-17 anos com JMC
2. Avaliar a farmacocinética (PK) de múltiplas doses ascendentes de PTH-IA em crianças com idades entre 3-17 anos com JMC
3. Avaliar o efeito de PTH-IA nos níveis séricos de PTH em crianças e adultos com JMC

Objetivos Secundários

Períodos 1 e 2

1. Identificar a gama de doses ótimas de PTH-IA
2. Avaliar potenciais medidas de eficácia de PTH-IA em JMC

Objetivos Exploratórios

Períodos 1 e 2

1. Avaliar o efeito de PTH-IA na função física
2. Avaliar o efeito de PTH-IA na dor e na qualidade de vida relacionada com a saúde (QOL)
3. Avaliar a imunogenicidade de PTH-IA
4. Descrever as características histológicas basais e de resposta ao tratamento das lesões ósseas em JMC

Pontos Finais Principais

Período 1

1. Toxicidades limitantes de dose (DLTs) e incidência, gravidade, seriedade e causalidade de todos os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs)
2. Parâmetros PK após múltiplas doses ascendentes de PTH-IA

Período 2

1. Toxicidades limitantes de dose (DLTs) e incidência, gravidade, seriedade e causalidade de todos os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs)
2. Parâmetros PK após múltiplas doses ascendentes de PTH-IA
3. Alteração do PTH sérico desde a linha de base até ao final do tratamento

Pontos Finais Secundários

Períodos 1 e 2

1. Níveis absolutos e alteração percentual desde a linha de base no cálcio sérico corrigido pré- e pós-intervenção no final do tratamento
2. Níveis absolutos e alteração na razão de cálcio sérico corrigido para PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) pré- e pós-intervenção no final do estudo
3. Níveis absolutos e alteração percentual desde a linha de base na excreção fracionada de cálcio no final do tratamento
4. Alteração na reabsorção tubular de fosfato e na razão da reabsorção tubular máxima de fosfato para TFG entre pré- e pós-intervenção no final do tratamento
5. Níveis absolutos e alteração percentual desde a linha de base no cAMP nefrogénico urinário no final do tratamento
6. Níveis absolutos e alteração percentual desde a linha de base no fosfato sérico no final do tratamento
7. Alteração nos marcadores de remodelação óssea (P1NP, BSALP, CTX, osteocalcina) entre pré- e pós-intervenção no final do tratamento
8. Níveis absolutos e alteração percentual desde a linha de base nos marcadores de homeostase mineral: 1,25(OH)2 vitamina D e razão de 1,25(OH)2 vitamina D para PTH no final do tratamento
9. Alteração na atividade metabólica da lesão esquelética sentinela pré-definida representando a região de patologia mais intensa medida por 18F-NaF PET/CT (<= 5 lesões) entre pré- e pós-intervenção no final do tratamento
10. Alteração na densidade mineral da lesão esquelética alvo pré-definida representando a região de patologia mais intensa medida por 18F-NaF PET/CT (<= 5 lesões) entre pré- e pós-intervenção no final do tratamento
11. Alteração nos escores de nefrocalcinose na ecografia desde a linha de base até ao final do tratamento (0-sem nefrocalcinose e 3- nefrocalcinose severa)
12. Alteração nos parâmetros de HR-pQCT do rádio e da tíbia: DMO total, DMO cortical e trabecular; espessura cortical, porosidade cortical, BV/TV, número trabecular, espessura e separação; rigidez e carga de falha do esqueleto periférico
13. Dose minimamente eficaz definida pela dose na qual a média dos dois níveis mais altos de PTH aumenta para 30-40 pg/mL (em indivíduos com PTH basal <= 20 pg/mL) na ausência de DLTs. Em indivíduos com PTH basal >20 pg/mL, a dose ótima será a dose na qual a média dos dois PTH mais altos obtidos aumenta para 55-65 pg/mL na ausência de DLTs.

Pontos Finais Exploratórios

Períodos 1 e 2

1. Alteração desde a linha de base na amplitude de movimento dos membros superiores e inferiores
2. Alteração desde a linha de base nos testes de força das articulações bilaterais do joelho e cotovelo
3. Alteração desde a linha de base na avaliação da marcha
4. Alteração desde a linha de base na avaliação da curvatura esquelética
5. Alteração desde a linha de base na velocidade de marcha
6. Alteração desde a linha de base nos escores PROMIS de intensidade da dor, interferência da dor, mobilidade e fadiga
7. Desenvolvimento e caracterização de anticorpos anti-fármaco (ADAs)
8. Histologia da lesão JMC avaliada por biópsias ósseas