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Seguridad y eficacia de PTH-IA

29 de mayo de 2026 actualizado por: National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Un Estudio de Seguridad y Eficacia de Primera Administración en Humanos, de Etapa 1/2, Abierto y de Escalada de Dosis, que Evalúa la Administración Subcutánea de PTH-IA en Adultos y Niños con Condrodisplasia Metafisaria de Jansen (JMC)

La condrodisplasia metafisaria de Jansen (JMC) es un trastorno muy raro, con solo aproximadamente 30 personas conocidas que padecen la enfermedad en todo el mundo. Es causada por variantes del receptor 1 de la hormona paratiroidea (PTH1R) que conducen a la activación constitutiva del receptor de la hormona paratiroidea (PTH) y del péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP). El PTH1R se expresa predominantemente en los riñones, el hueso y los condrocitos de la placa de crecimiento. Los individuos con JMC desarrollan un deterioro severo del crecimiento que resulta en estatura baja significativa, escoliosis, fracturas frecuentes, dolor óseo, anomalías de iones minerales (típicamente hipercalcemia e hipercalciuria), hipertensión y enfermedad renal crónica debido a nefrocalcinosis y nefrolitiasis. Los niños a menudo se someten a múltiples cirugías por fracturas y deformidades esqueléticas; la movilidad comúnmente está afectada, generalmente requiriendo dispositivos de asistencia para la deambulación. Otras complicaciones pueden incluir el cierre prematuro de las suturas craneales y compresiones de nervios craneales con el potencial de pérdida de visión y/o audición [1-3]. El deterioro de la función física y la necesidad de operaciones relacionadas con complicaciones tienen efectos perjudiciales profundos en la calidad de vida de los individuos con JMC. Actualmente no hay terapias aprobadas para la JMC, y se necesitan críticamente terapias novedosas para prevenir complicaciones irreversibles de la enfermedad y mejorar la calidad de vida del paciente.

Los inventores del fármaco, agonista inverso de la hormona paratiroidea (PTH-IA), tienen una experiencia considerable tanto en los aspectos básicos como clínicos de la biología molecular y farmacología del receptor PTH/PTHrP. Informaron las primeras mutaciones JMC del PTH1R (incluyendo la mutación H223R) hace más de 20 años e identificaron ciertos ligandos antagonistas de PTH que funcionan como agonistas inversos en los receptores mutantes JMC del PTH1R [2, 4]. Estos ligandos suprimen las elevadas tasas basales de señalización de AMPc del receptor mutante, según se evaluó en cultivos celulares y modelos animales. Los estudios in vivo confirman que los ligandos agonistas inversos pueden ser efectivos en el tratamiento de la JMC. Este estudio implica el uso de PTH-IA, un ligando agonista inverso de PTH de 30 aminoácidos con la secuencia de aminoácidos [Leu11,dTrp12,Trp23,Tyr36]-PTHrP(7-36)NH2. Nuestra hipótesis es que el PTH-IA será un tratamiento seguro y efectivo para individuos con JMC.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Descripción del Estudio:

Este es un estudio de fase 1/2 abierto, de un solo brazo, para evaluar la seguridad de dosis ascendentes múltiples de PTH-IA administradas por vía subcutánea dos veces al día en individuos con JMC, realizado en el Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud.

Objetivos Objetivos Primarios

Período 1 - Adultos

  1. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de PTH-IA en adultos con JMC (>=18 años)
  2. Evaluar la farmacocinética (PK) de dosis ascendentes múltiples de PTH-IA en adultos (>= 18 años) con JMC

Período 2 Adultos y Pediatría

  1. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de PTH-IA en adultos y niños de 3 a 17 años con JMC
  2. Evaluar la farmacocinética (PK) de dosis ascendentes múltiples de PTH-IA en niños de 3 a 17 años con JMC
  3. Evaluar el efecto de PTH-IA en los niveles séricos de PTH en niños y adultos con JMC

Objetivos Secundarios

Períodos 1 y 2

  1. Identificar el rango de dosis óptimo de PTH-IA
  2. Evaluar posibles medidas de eficacia de PTH-IA en JMC

Objetivos Exploratorios

Períodos 1 y 2

  1. Evaluar el efecto de PTH-IA en la función física
  2. Evaluar el efecto de PTH-IA en el dolor y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)
  3. Evaluar la inmunogenicidad de PTH-IA
  4. Describir las características histológicas basales y de respuesta al tratamiento de las lesiones óseas en JMC

Variables Principales Variables Principales

Período 1

  1. Toxicidades limitantes de dosis (TLD) e incidencia, gravedad, seriedad y causalidad de todos los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET)
  2. Parámetros PK después de dosis ascendentes múltiples de PTH-IA

Período 2

  1. Toxicidades limitantes de dosis (TLD) e incidencia, gravedad, seriedad y causalidad de todos los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET)
  2. Parámetros PK después de dosis ascendentes múltiples de PTH-IA
  3. Cambio en el PTH sérico desde el inicio hasta el final del tratamiento

Variables Secundarias

Períodos 1 y 2

  1. Niveles absolutos y cambio porcentual desde el inicio en calcio sérico corregido pre y postintervención al final del tratamiento
  2. Niveles absolutos y cambio en la relación calcio sérico corregido a PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) pre y postintervención al final del estudio
  3. Niveles absolutos y cambio porcentual desde el inicio en la excreción fraccional de calcio al final del tratamiento
  4. Cambio en la reabsorción tubular de fosfato y relación de reabsorción tubular máxima de fosfato a TFG entre pre y postintervención al final del tratamiento
  5. Niveles absolutos y cambio porcentual desde el inicio en AMPc nefrógeno urinario al final del tratamiento
  6. Niveles absolutos y cambio porcentual desde el inicio en fosfato sérico al final del tratamiento
  7. Cambio en marcadores de recambio óseo (P1NP, BSALP, CTX, osteocalcina) entre pre y postintervención al final del tratamiento
  8. Niveles absolutos y cambio porcentual desde el inicio en marcadores de homeostasis mineral: 1,25(OH)2 vitamina D y relación de 1,25(OH)2 vitamina D a PTH al final del tratamiento
  9. Cambio en la actividad metabólica de la lesión esquelética centinela predefinida que representa la región de patología más intensa medida por 18F-NaF PET/CT (<= 5 lesiones) entre pre y postintervención al final del tratamiento
  10. Cambio en la densidad mineral de la lesión esquelética objetivo predefinida que representa la región de patología más intensa medida por 18F-NaF PET/CT (<= 5 lesiones) entre pre y postintervención al final del tratamiento
  11. Cambio en las puntuaciones de nefrocalcinosis en ecografía desde el inicio hasta el final del tratamiento (0-sin nefrocalcinosis y 3-nefrocalcinosis grave)
  12. Cambio en parámetros HR-pQCT del radio y tibia: DMO total, DMO cortical y trabecular; grosor cortical, porosidad cortical, BV/TV, número trabecular, grosor y separación; rigidez y carga de fallo del esqueleto periférico
  13. Dosis mínimamente efectiva definida por la dosis a la que la media de los dos niveles más altos de PTH aumenta a 30-40 pg/mL (en individuos con PTH basal <= 20 pg/mL) en ausencia de TLD. En individuos con PTH basal >20 pg/mL, la dosis óptima será la dosis a la que la media de los dos PTH más altos obtenidos aumenta a 55-65 pg/mL en ausencia de TLD.

Variables Exploratorias

Períodos 1 y 2

  1. Cambio desde el inicio en el rango de movimiento de extremidades superiores e inferiores
  2. Cambio desde el inicio en la prueba de fuerza de articulaciones de rodilla y codo bilaterales
  3. Cambio desde el inicio en la evaluación de la marcha
  4. Cambio desde el inicio en la evaluación de la incurvación esquelética
  5. Cambio desde el inicio en la velocidad de marcha
  6. Cambio desde el inicio en las puntuaciones PROMIS de intensidad del dolor, interferencia del dolor, movilidad y fatiga
  7. Desarrollo y caracterización de anticuerpos anti-fármaco (ADA)
  8. Histología de la lesión JMC evaluada mediante biopsias óseas

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

12

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: Alison M Boyce, M.D.
  • Número de teléfono: (301) 827-4802
  • Correo electrónico: alison.boyce@nih.gov

Copia de seguridad de contactos de estudio

  • Nombre: Olivia J de Jong, C.R.N.P.
  • Número de teléfono: (240) 595-2764
  • Correo electrónico: olivia.dejong@nih.gov

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • Reclutamiento
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Contacto:
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Número de teléfono: TTY dial 711 800-411-1222
          • Correo electrónico: ccopr@nih.gov

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Niño
  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Para poder participar en este estudio, un individuo debe cumplir todos los siguientes criterios:

  1. Disposición del participante y/o tutor para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito, que debe obtenerse antes del inicio de los procedimientos del estudio.

  2. Período 1: Adultos >=18 años de edad

    Período 2: Adultos y niños de 3 a 17 años de edad

  3. Peso corporal mínimo de 35 kg para la participación en el Período 1 y de 18 kg para la participación en el Período 2.
  4. Tener una mutación germinal activadora de PTHIR (H223R, I458K, I458R, T410P o T410R).

  5. Las participantes femeninas con potencial reproductivo deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:

    Abstinencia total (cuando esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del participante). La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, postovulación) y el coitus interruptus no son métodos anticonceptivos aceptables.

    Esterilización femenina (haberse sometido a ooforectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de recibir el tratamiento del estudio.

    Esterilización masculina (al menos 6 meses antes del cribado). Para las participantes femeninas en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa participante durante la duración del estudio.

    Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados, u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de fallo <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.

    Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU).

    Métodos anticonceptivos de barrera utilizados correctamente por la pareja masculina: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/de cúpula) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

  6. Para hombres con potencial reproductivo: uso de preservativos u otros métodos descritos anteriormente para garantizar una anticoncepción eficaz con la pareja.
  7. Declaración de disposición para cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio, incluida la capacidad y voluntad de viajar al Centro Clínico de los NIH.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

Se excluirá de la participación en este estudio a cualquier individuo que cumpla alguno de los siguientes criterios:

  1. Embarazo o lactancia.
  2. 25-hidroxivitamina D <=20 ng/mL. Los pacientes serán elegibles para un nuevo cribado después de un período de reposición de hasta 6 meses.
  3. Enfermedad renal clínicamente significativa con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <=45 mL/min/1,73 m².
  4. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2 veces el límite superior normal. Si hay transaminitis, los pacientes serán elegibles para un nuevo cribado durante un período de hasta 6 meses.
  5. Hb <12 gm/dL para mujeres y niñas >=16 años, <=13 gm/dL para hombres y niños >=16 años, y <=11,5 gm/dL en niños <=15 años. Si los niveles reducidos de hemoglobina están relacionados con deficiencia de hierro, B12 o folato, los pacientes serán elegibles para un nuevo cribado después de un período de reposición de hasta 6 meses.
  6. Hipersensibilidad o intolerancia a cualquier sustancia activa o excipiente de PTH-IA.
  7. Antecedentes de extirpación quirúrgica de todas las glándulas paratiroides.
  8. Tratamiento con bifosfonatos dentro de los 6 meses previos al cribado.
  9. Tratamiento con denosumab dentro de los 3 meses previos al cribado.
  10. Tratamiento con tiazidas dentro de las 4 semanas previas al cribado.
  11. Cualquier otra condición médica significativa que, en opinión del equipo del estudio, pueda representar una preocupación para la seguridad del participante o dificultad para la interpretación de los datos.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tratamiento con PTH-IA
Todos los participantes recibirán PTH-IA durante hasta 90+/-7 días en el Periodo 1, y 24 semanas +/- 7 días en el Periodo 2.
Droga: PTH-IA
El PTH-IA es un péptido de 30 aminoácidos que se espera que actúe como un agonista inverso, disminuyendo la proporción de receptores PTH1R mutantes en la conformación de estado activo y conduciendo a una reducción en la señalización basal de cAMP. Esta hipótesis se basa en los resultados del tratamiento con PTH-IA de células y modelos animales que expresan las diferentes mutaciones de PTH1R observadas en individuos con JMC. Los estudios in vitro de células HEK293 transfectadas de forma estable con un reportero de cAMP Glosensor y plásmidos que expresan los diferentes alelos mutantes constitutivamente activos de PTH1R de JMC (H223R, I458K, I458R, T410P y T410R) mostraron que las células exhibían una generación de cAMP independiente del agonista. El tratamiento de células que expresan las diferentes mutaciones de PTH1R con PTH-IA resultó en una reducción rápida y persistente de la señalización basal de cAMP, lo que indica que el péptido puede actuar como un agonista inverso y, por lo tanto, disminuye la proporción de receptores mutantes en la conformación de estado activo.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Periodo 1 - Adultos: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de PTH-IA en adultos con JMC (>= 18 años)
Periodo de tiempo: 104 ± 10 días
Para evaluar las toxicidades limitantes de dosis (DLT) y la incidencia, gravedad, seriedad y causalidad de todos los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE).
104 ± 10 días
Periodo 1 - Adultos: Evaluar la farmacocinética (PK) de dosis ascendentes múltiples de PTH-IA en adultos (>= 18 años) con JMC
Periodo de tiempo: 104 +/- 10 días
Para determinar los parámetros PK tras múltiples dosis ascendentes de PTH-IA.
104 +/- 10 días
Periodo 2 - Adultos y Pediatría: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de PTH-IA en adultos y niños de 3 a 17 años con JMC.
Periodo de tiempo: 28 semanas +/- 10 días
Para evaluar las toxicidades limitantes de dosis (TLD) y la incidencia, gravedad, seriedad y causalidad de todos los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET).
28 semanas +/- 10 días
Periodo 2 - Adultos y Pediatría: Evaluar la farmacocinética (PK) de dosis ascendentes múltiples de PTH-IA en niños de 3 a 17 años con JMC.
Periodo de tiempo: 28 semanas +/- 10 días
Para determinar los parámetros de PK después de múltiples dosis ascendentes de PTH-IA.
28 semanas +/- 10 días
Periodo 2 - Adultos y Pediatría: Evaluar el efecto de PTH-IA en los niveles séricos de PTH en niños y adultos con JMC.
Periodo de tiempo: 28 semanas +/- 10 días
Para evaluar los cambios en la PTH sérica desde el inicio hasta el final del tratamiento.
28 semanas +/- 10 días

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Periodos 1 y 2: Identificar el rango de dosis óptimo de PTH-IA.
Periodo de tiempo: Periodo 1: 104 días +/- 10 días. Periodo 2: 28 semanas +/- 10 días.
Para medir los niveles absolutos y el cambio porcentual: - Desde la línea de base en el calcio sérico corregido antes y después de la intervención al final del tratamiento. - En la relación entre el calcio sérico corregido y la PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) antes y después de la intervención al final del estudio. - Desde la línea de base en la excreción fraccional de calcio al final del tratamiento. - Desde la línea de base en el cAMP nefrógeno urinario al final del tratamiento. - Desde la línea de base en el fosfato sérico al final del tratamiento. - Desde la línea de base en los marcadores de la homeostasis mineral: 1,25(OH)2 vitamina D y la relación de 1,25(OH)2 vitamina D a PTH al final del tratamiento. - Para definir la dosis mínimamente efectiva definida por la dosis a la que la media de los dos niveles más altos de PTH aumenta a 30-40 pg/mL (en individuos con PTH basal <= 20 pg/mL) en ausencia de DLTs.
Periodo 1: 104 días +/- 10 días. Periodo 2: 28 semanas +/- 10 días.
Períodos 1 y 2 - Evaluar las posibles medidas de eficacia de PTH-IA en JMC.
Periodo de tiempo: Periodo 1: 104 ± 10 días. Periodo 2: 28 semanas ± 10 días.
Para medir el cambio en: - La reabsorción tubular de fosfato y la proporción de la reabsorción tubular máxima de fosfato respecto al FG entre antes y después de la intervención al final del tratamiento. - Marcadores de recambio óseo (P1NP, BSALP, CTX, osteocalcina) entre antes y después de la intervención. - Actividad metabólica de la lesión esquelética centinela predefinida que representa la región de patología más intensa medida por 18F-NaF PET/CT (<= 5 lesiones) entre antes y después de la intervención. - Densidad mineral de la lesión esquelética objetivo predefinida que representa la región de patología más intensa medida por 18F-NaF PET/CT (<= 5 lesiones) entre antes y después de la intervención. - Puntuaciones de nefrocalcinosis en ecografía desde el inicio hasta el final del tratamiento (0-sin nefrocalcinosis a 3-grave). - Parámetros de HR-pQCT del radio y la tibia: DMO total, DMO cortical y trabecular; grosor cortical, porosidad cortical, BV/TV, número trabecular, grosor y separación; rigidez y carga de fallo del esqueleto periférico.
Periodo 1: 104 ± 10 días. Periodo 2: 28 semanas ± 10 días.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Investigadores

  • Investigador principal: Alison M Boyce, M.D., National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

27 de mayo de 2026

Finalización primaria (Estimado)

1 de junio de 2029

Finalización del estudio (Estimado)

1 de junio de 2029

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

18 de abril de 2026

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de abril de 2026

Publicado por primera vez (Actual)

21 de abril de 2026

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

1 de junio de 2026

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

29 de mayo de 2026

Última verificación

14 de mayo de 2026

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 10001653
  • 001653-D

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

Este estudio cumplirá con la Política de Compartición de Datos de los NIH y la norma de Registro de Ensayos Clínicos y Presentación de Información de Resultados.

Marco de tiempo para compartir IPD

Los resultados de este ensayo estarán disponibles 12 meses después de la fecha de finalización del estudio principal.

Criterios de acceso compartido de IPD

El investigador principal considerará solicitudes razonables de investigadores cualificados para acceder a datos clínicos.

Tipo de información de apoyo para compartir IPD

  • PROTOCOLO DE ESTUDIO
  • SAVIA
  • CIF
  • RSC

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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