Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Sikkerhet og effekt av PTH-IA

29. mai 2026 oppdatert av: National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

En fase 1/2 åpen-merket første-på-mennesker dose-eskalerende sikkerhets- og effektivitetsstudie som evaluerer subkutan administrering av PTH-IA hos voksne og barn med Jansen s metafysære kondrodysplasi (JMC)

Jansens metafysære kondrodysplasi (JMC) er en svært sjelden lidelse med kun omtrent 30 personer som er kjent med sykdommen over hele verden. Den forårsakes av parathyreoideahormon 1-reseptor (PTH1R)-varianter som fører til konstitutiv aktivering av reseptoren for parathyreoideahormon (PTH) og parathyreoideahormon-relatert peptid (PTHrP). PTH1R uttrykkes hovedsakelig i nyrene og bein og vekstplatekondrocytter. Personer med JMC utvikler alvorlig veksthemning som resulterer i betydelig lav vekst, skoliose, hyppige brudd, beinsmerter, mineralion-abnormaliteter (typisk hyperkalcemi og hyperkalciuri), hypertensjon og kronisk nyresykdom på grunn av nefrokalcinose og nefrolitiasis. Barn gjennomgår ofte flere operasjoner for skjelettbrudd og deformiteter; mobiliteten er vanligvis svekket, og krever vanligvis hjelpemidler for gange. Andre komplikasjoner kan inkludere for tidlig lukking av kranialsuturer og kompresjon av kranialnerver med potensial for syns- og/eller hørselstap [1-3]. Funksjonshemning og behovet for komplikasjonsrelaterte operasjoner har dype skadelige effekter på livskvaliteten til personer med JMC. Det er for tiden ingen godkjente terapier for JMC, og nye terapier er kritisk nødvendige for å forebygge irreversible sykdomskomplikasjoner og forbedre pasientenes livskvalitet.

Oppfinnerne av legemiddelet, parathyreoideahormon invers agonist (PTH-IA), har betydelig ekspertise i både de grunnleggende og kliniske aspektene av PTH/PTHrP-reseptormolekylærbiologi og farmakologi. De rapporterte de første PTH1R JMC-mutasjonene (inkludert H223R-mutasjonen) for over 20 år siden og identifiserte visse PTH-antagonistligander som fungerer som inverse agonister på PTH1R JMC-mutantreseptorene [2, 4]. Disse ligandene undertrykker mutantreseptorenes forhøyede basale cAMP-signaleringsrater, som vurdert i dyrkede celler og dyremodeller. In vivo-studier bekrefter at inverse agonistligander kan være effektive i behandling av JMC. Denne studien innebærer bruk av PTH-IA, en 30-aminosyre PTH invers agonistligand med aminosyresekvensen [Leu11,dTrp12,Trp23,Tyr36]-PTHrP(7-36)NH2. Vi formoder at PTH-IA vil være en trygg og effektiv behandling for personer med JMC.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Studiebeskrivelse:

Dette er en fase 1/2 åpen, enarmsstudie for å evaluere sikkerheten til flere stigende doser av PTH-IA administrert subkutant to ganger daglig hos personer med JMC utført ved National Institutes of Health Clinical Center.

Mål Primære mål

Periode 1 - Voksne

  1. Evaluer sikkerheten og toleransen til PTH-IA hos voksne med JMC (>=18 år)
  2. Evaluer farmakokinetikken (PK) til flere stigende doser av PTH-IA hos voksne (>= 18 år) med JMC

Periode 2 Voksne og barn

  1. Evaluer sikkerheten og toleransen til PTH-IA hos voksne og barn i alderen 3-17 år med JMC
  2. Evaluer farmakokinetikken (PK) til flere stigende doser av PTH-IA hos barn i alderen 3-17 år med JMC
  3. Evaluer effekten av PTH-IA på serum PTH-nivåer hos barn og voksne med JMC

Sekundære mål

Periode 1 og 2

  1. Identifiser det optimale doseringsområdet for PTH-IA
  2. Evaluer potensielle effektmål for PTH-IA i JMC

Utforskende mål

Periode 1 og 2

  1. Evaluer effekten av PTH-IA på fysisk funksjon
  2. Evaluer effekten av PTH-IA på smerte og helserelatert livskvalitet (QOL)
  3. Evaluer immunogeniteten til PTH-IA
  4. Beskriv de histologiske egenskapene til beinlesjoner i JMC ved utgangspunktet og respons på behandling

Endepunkter Primære endepunkter

Periode 1

  1. Dosebegrensende toksisiteter (DLT-er) og forekomst, alvorlighetsgrad, alvorlighetsgrad og årsakssammenheng for alle behandlingsrelaterte bivirkninger (TEAE-er)
  2. PK-parametere etter flere stigende doser av PTH-IA

Periode 2

  1. Dosebegrensende toksisiteter (DLT-er) og forekomst, alvorlighetsgrad, alvorlighetsgrad og årsakssammenheng for alle behandlingsrelaterte bivirkninger (TEAE-er)
  2. PK-parametere etter flere stigende doser av PTH-IA
  3. Endring i serum PTH fra utgangspunktet til behandlingsslutt

Sekundære endepunkter

Periode 1 og 2

  1. Absolutte nivåer og prosentvis endring fra utgangspunktet i serum korrigert kalsium før og etter intervensjon ved behandlingsslutt
  2. Absolutte nivåer og endring i forholdet mellom serum korrigert kalsium og PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) før og etter intervensjon ved studiens slutt
  3. Absolutte nivåer og prosentvis endring fra utgangspunktet i fraksjonert ekskresjon av kalsium ved behandlingsslutt
  4. Endring i tubulær reabsorpsjon av fosfat og forholdet mellom tubulær maksimal reabsorpsjon av fosfat og GFR mellom før og etter intervensjon ved behandlingsslutt
  5. Absolutte nivåer og prosentvis endring fra utgangspunktet i urin nefrogen cAMP ved behandlingsslutt
  6. Absolutte nivåer og prosentvis endring fra utgangspunktet i serum fosfat ved behandlingsslutt
  7. Endring i beinomsetningsmarkører (P1NP, BSALP, CTX, osteokalcin) mellom før og etter intervensjon ved behandlingsslutt
  8. Absolutte nivåer og prosentvis endring fra utgangspunktet i markører for mineralhomeostase: 1,25(OH)2 vitamin D og forholdet mellom 1,25(OH)2 vitamin D og PTH ved behandlingsslutt
  9. Endring i forhåndsdefinerte sentinel skjelettlesjoners metabolske aktivitet som representerer region med mest intens patologi målt med 18F- NaF PET/CT (<= 5 lesjoner) mellom før og etter intervensjon ved behandlingsslutt
  10. Endring i forhåndsdefinerte målskjelettlesjoners mineraltetthet som representerer region med mest intens patologi målt med 18F- NaF PET/CT (<= 5 lesjoner) mellom før og etter intervensjon ved behandlingsslutt
  11. Endring i nefrokalsinose-poengsummer på ultralyd fra utgangspunktet til behandlingsslutt (0-ingen nefrokalsinose og 3-alvorlig nefrokalsinose)
  12. Endring i HR-pQCT-parametere for radius og tibia: total BMD, kortikal og trabekulær BMD; kortikalt tykkelse, kortikal porøsitet, BV/TV, trabekulært antall, tykkelse og separasjon; stivhet og bruddlast i det perifere skjelettet
  13. Minimal effektiv dose definert som dose der gjennomsnittet av de to høyeste PTH-nivåene øker til 30-40 pg/mL (hos personer med utgangspunkt PTH <= 20 pg/mL) i fravær av DLT-er. Hos personer med utgangspunkt PTH >20 pg/mL, vil den optimale dosen være dosen der gjennomsnittet av de to høyeste oppnådde PTH-nivåene øker til 55-65 pg/mL i fravær av DLT-er.

Utforskende endepunkter

Periode 1 og 2

  1. Endring fra utgangspunktet i bevegelsesutstrekning av øvre og nedre ekstremiteter
  2. Endring fra utgangspunktet i styrketesting av bilaterale kne- og albueledd
  3. Endring fra utgangspunktet i gangvurdering
  4. Endring fra utgangspunktet i vurdering av skjelettbøyning
  5. Endring fra utgangspunktet i ganghastighet
  6. Endring fra utgangspunktet i PROMIS smerteintensitet, smerteinterferens, mobilitet og utmattelsesskår
  7. Utvikling og karakterisering av anti-legemiddel-antistoffer (ADA-er)
  8. JMC-lesjonhistologi vurdert ved beinbiopsier

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

12

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • Rekruttering
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Ta kontakt med:
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Telefonnummer: TTY dial 711 800-411-1222
          • E-post: ccopr@nih.gov

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Barn
  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

  • INKLUSJONSKRITERIER:

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person oppfylle alle følgende kriterier:

  1. Beredskap hos deltaker og/eller verge til å signere et skriftlig informert samtykkeskjema, som må innhentes før oppstart av studiefremgangsmåtene.

  2. Periode 1: Voksne >=18 år

    Periode 2: Voksne og barn 3-17 år

  3. Minimum kroppsvekt på 35 kg for deltakelse i Periode 1 og 18 kg for deltakelse i Periode 2.
  4. Ha en aktiverende germline-mutasjon av PTH1R (H223R, I458K, I458R, T410P eller T410R)

  5. Kvinnelige deltakere med reproduktivt potensial må samtykke til å bruke en form for svært effektiv prevensjon.
    Svært effektiv prevensjon inkluderer:

    Total avholdenhet (når dette er i tråd med deltakerens foretrukne og vanlige livsstil).
    Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptotermisk, post-eggløsningsmetoder) og uttrekking er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

    Kvinnelig sterilisering (har gjennomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligasjon minst seks uker før studiemedisinering.

    Mannlig sterilisering (minst 6 måneder før screening).
    For kvinnelige deltakere i studien, skal den vasektomerte mannlige partneren være den eneste partneren for den deltakeren i studieperioden.

    Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon med sammenlignbar effektivitet (sviktfrekvens <1%), for eksempel hormonell vaginalring eller transdermal hormonell prevensjon

    Plassering av spiral (IUD) eller hormonspiral (IUS)

    Barriereprevensjon brukt korrekt av den mannlige partneren: kondom eller okklusjonshette (diafragma eller livmor-/vaginalhetter) med spermiedrepende skum/gel/film/krem/vaginalt stikkpille.

  6. For menn med reproduktivt potensial: bruk av kondomer eller andre metoder beskrevet ovenfor for å sikre effektiv prevensjon med partner.
  7. Oppgitt beredskap til å følge alle studiefremgangsmåter og tilgjengelighet i studieperioden, inkludert evne og vilje til å reise til NIH Clinical Center.

EKSKLUSJONSKRITERIER:

En person som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

  1. Graviditet eller amming
  2. 25-hydroksyvitamin D <=20 ng/mL.
    Pasienter vil være kvalifisert for gjenoppscreening etter en oppfyllingsperiode på opptil 6 måneder.
  3. Klinisk signifikant nyresykdom med estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) <=45 mL/min/1,73 m².
  4. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2 ganger øvre grenseverdi.
    Hvis transaminitt er tilstede, vil pasienter være kvalifisert for gjenoppscreening i en periode på opptil 6 måneder.
  5. Hgb <12 gm/dL for kvinner og jenter >=16 år, <=13 gm/dL for menn og gutter >=16 år, og <=11,5 gm/dL hos barn <=15 år.
    Hvis reduserte hemoglobinverdier er relatert til jern-, B12- eller folatmangel, vil pasienter være kvalifisert for gjenoppscreening etter en oppfyllingsperiode på opptil 6 måneder.
  6. Overfølsomhet eller intoleranse overfor noen aktiv substans eller hjelpestoff i PTH-IA
  7. Historikk med kirurgisk fjerning av alle biskjoldbruskkjertler.
  8. Behandling med bisfosfonater innen 6 måneder før screening
  9. Behandling med denosumab innen 3 måneder før screening
  10. Behandling med tiazider innen 4 uker før screening
  11. Andre signifikante medisinske tilstander som etter studiegruppens vurdering kan utgjøre en bekymring for deltakersikkerhet eller vanskeligheter med datatolkning.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Behandling med PTH-IA
Alle deltakere vil motta PTH-IA i opptil 90 +/- 7 dager i periode 1, og 24 uker +/- 7 dager i periode 2.
Legemiddel: PTH-IA
PTH-IA er et 30-aminosyrepetid som forventes å virke som en invers agonist, og redusere andelen muterte PTH1R-reseptorer i aktiv tilstandskonformasjon, noe som fører til en reduksjon i basal cAMP-signalering. Denne hypotesen er basert på resultater fra PTH-IA-behandling av celler og dyremodeller som uttrykker de forskjellige PTH1R-mutasjonene som sees hos individer med JMC. In-vitro-studier av HEK293-celler stabilt transfisert med en Glosensor cAMP-reporter og plasmider som uttrykker de forskjellige PTH1R-konstitutivt aktive mutante JMC-alleler (H223R, I458K, I458R, T410P og T410R) viste at cellene utviste agonist-uavhengig cAMP-generering. Behandling av celler som uttrykker de forskjellige PTH1R-mutasjonene med PTH-IA resulterte i en rask og vedvarende reduksjon i basal cAMP-signalering, noe som indikerer at peptidet kan virke som en invers agonist og dermed reduserer andelen mutante reseptorer i aktiv tilstandskonformasjon.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Periode 1 - Voksne: Vurder sikkerheten og toleransen til PTH-IA hos voksne med JMC (≥ 18 år)
Tidsramme: 104 ± 10 dager
For å vurdere dosebegrensende toksisiteter (DLT-er) og forekomst, alvorlighetsgrad, alvorlighet og årsakssammenheng for alle behandlingsrelaterte bivirkninger (TEAE-er).
104 ± 10 dager
Periode 1 - Voksne: Vurder farmakokinetikken (PK) til multiple stigende doser av PTH-IA hos voksne (≥ 18 år) med JMC
Tidsramme: 104 +/- 10 dager
For å bestemme PK-parametere etter flere stigende doser av PTH-IA.
104 +/- 10 dager
Periode 2 - Voksne og barn: Vurder sikkerheten og toleransen for PTH-IA hos voksne og barn i alderen 3-17 år med JMC.
Tidsramme: 28 uker +/– 10 dager
For å vurdere dosebegrensende toksisiteter (DLT-er) og forekomst, alvorlighetsgrad, alvorlighet og årsakssammenheng for alle behandlingsrelaterte bivirkninger (TEAE-er).
28 uker +/– 10 dager
Periode 2 - Voksne og pediatri: Vurder farmakokinetikken (PK) av flere stigende doser av PTH-IA hos barn i alderen 3-17 år med JMC.
Tidsramme: 28 uker +/- 10 dager
For å bestemme PK-parametere etter flere stigende doser av PTH-IA.
28 uker +/- 10 dager
Periode 2 - Voksne og pediatri: Vurder effekten av PTH-IA på serum PTH-nivåer hos barn og voksne med JMC.
Tidsramme: 28 uker +/- 10 dager
For å evaluere endringer i serum PTH fra utgangspunktet til behandlingens slutt.
28 uker +/- 10 dager

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Periode 1 og 2 - Identifiser det optimale doseringsområdet for PTH-IA.
Tidsramme: Periode 1: 104 ± 10 dager. Periode 2: 28 uker ± 10 dager.
For å måle de absolutte nivåene og prosentvis endring: - Fra utgangspunkt i serum-korrigert kalsium før og etter intervensjon ved behandlingsslutt. - I forholdet mellom serum-korrigert kalsium og PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) før og etter intervensjon ved studiens slutt. - Fra utgangspunkt i fraksjonert ekskresjon av kalsium ved behandlingsslutt. - Fra utgangspunkt i urin-nephrogen cAMP ved behandlingsslutt. - Fra utgangspunkt i serumfosfat ved behandlingsslutt. - Fra utgangspunkt i markører for mineral homeostase: 1,25(OH)2 vitamin D og forholdet mellom 1,25(OH)2 vitamin D og PTH ved behandlingsslutt. - For å definere den minimalt effektive dosen definert som dosen der gjennomsnittet av de to høyeste PTH-nivåene øker til 30-40 pg/mL (hos individer med utgangs-PTH <= 20 pg/mL) i fravær av DLT-er.
Periode 1: 104 ± 10 dager. Periode 2: 28 uker ± 10 dager.
Periode 1 og 2 - Vurder potensielle mål for effekt av PTH-IA ved JMC.
Tidsramme: Periode 1: 104 ± 10 dager. Periode 2: 28 uker ± 10 dager.
For å måle endringen i: - Tubulær reabsorpsjon av fosfat og forholdet mellom maksimal tubulær reabsorpsjon av fosfat til GFR mellom før og etter intervensjon ved behandlingens slutt. - Beinomsetningsmarkører (P1NP, BSALP, CTX, osteokalcin) mellom før og etter intervensjon. - Forhåndsdefinert sentinel skjelettlesjon metabolsk aktivitet som representerer region med mest intens patologi målt med 18F-NaF PET/CT (<= 5 lesjoner) mellom før og etter intervensjon. - Forhåndsdefinert målskjelettlesjon mineraltetthet som representerer region med mest intens patologi målt med 18F-NaF PET/CT (<= 5 lesjoner) mellom før og etter intervensjon. - Nefrokalcinoseskår på ultralyd fra baseline til behandlingens slutt (0-ingen nefrokalcinose til 3-alvorlig). - HR-pQCT-parametere for radius og tibia: total BMD, kortikal og trabekulær BMD; kortikalt tykkelse, kortikal porositet, BV/TV, trabekulært antall, tykkelse og separasjon; stivhet og bruddlast i det perifere skjelettet.
Periode 1: 104 ± 10 dager. Periode 2: 28 uker ± 10 dager.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Alison M Boyce, M.D., National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

27. mai 2026

Primær fullføring (Antatt)

1. juni 2029

Studiet fullført (Antatt)

1. juni 2029

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

18. april 2026

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

18. april 2026

Først lagt ut (Faktiske)

21. april 2026

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

1. juni 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

29. mai 2026

Sist bekreftet

14. mai 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 10001653
  • 001653-D

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Denne studien vil følge NIH Data Delingspolitikk og regelen for registrering og innsending av resultatinformasjon for kliniske studier.

IPD-delingstidsramme

Resultater fra denne studien vil bli gjort tilgjengelig 12 måneder etter hovedstudieavslutningsdatoen.

Tilgangskriterier for IPD-deling

PI vil vurdere rimelige forespørsler fra kvalifiserte forskere om tilgang til kliniske data.

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • STUDY_PROTOCOL
  • SEVJE
  • ICF
  • CSR

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på PTH-IA

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Armenia

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere