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PTH-IAの安全性と有効性

2026年5月29日 更新者：National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

PTH-IAの皮下投与をヤンセン型骨端軟骨異形成症（JMC）の成人および小児を対象に評価する、第I/II相オープンラベル初回ヒト用量漸増安全性・有効性試験

Jansen型骨端軟骨異形成症（JMC）は、世界で約30人しか知られていない非常に稀な疾患です。 副甲状腺ホルモン1受容体（PTH1R）の変異によって引き起こされ、副甲状腺ホルモン（PTH）および副甲状腺ホルモン関連ペプチド（PTHrP）の受容体の構成的活性化を引き起こします。 PTH1Rは主に腎臓、骨、および成長板軟骨細胞に発現しています。 JMCの患者は、重度の成長障害により著しい低身長、側弯症、頻繁な骨折、骨痛、ミネラルイオン異常（典型的には高カルシウム血症および高カルシウム尿症）、高血圧、ならびに腎石灰化症および腎結石症による慢性腎臓病を発症します。 子供たちはしばしば骨格骨折および変形に対して複数の手術を受けます。移動能力は一般的に損なわれ、歩行のための補助器具が必要となることが多いです。 その他の合併症には、頭蓋縫合の早期閉鎖および視力や聴力の喪失の可能性がある頭蓋神経圧迫が含まれる場合があります[1-3]。 身体機能障害および合併症関連手術の必要性は、JMC患者の生活の質に深刻な悪影響を及ぼします。 現在、JMCに承認された治療法はなく、不可逆的な疾患合併症を予防し、患者の生活の質を改善するために、新規治療法が緊急に必要とされています。

副甲状腺ホルモン逆作動薬（PTH-IA）の発明者は、PTH/PTHrP受容体の分子生物学および薬理学の基礎的および臨床的側面の両方において、かなりの専門知識を持っています。 彼らは20年以上前に最初のPTH1R JMC変異（H223R変異を含む）を報告し、PTH1R JMC変異受容体に対して逆作動薬として機能する特定のPTH拮抗薬リガンドを特定しました[2, 4]。 これらのリガンドは、培養細胞および動物モデルで評価されたように、変異受容体の上昇した基礎cAMPシグナリング率を抑制します。 生体内研究は、逆作動薬リガンドがJMCの治療に有効である可能性があることを確認しています。 この研究では、アミノ酸配列[Leu11,dTrp12,Trp23,Tyr36]-PTHrP(7-36)NH2を持つ30アミノ酸のPTH逆作動薬リガンドであるPTH-IAの使用が含まれます。 我々は、PTH-IAがJMC患者にとって安全かつ効果的な治療法となるであろうと仮説を立てています。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

研究の説明：

これは、国立衛生研究所臨床センターで実施される、JMC患者を対象にPTH-IAを1日2回皮下投与する多用量漸増投与の安全性を評価する第1/2相非盲検単群試験です。

目的 主要目的

期間1 - 成人

  1. JMC成人患者（≥18歳）におけるPTH-IAの安全性と忍容性を評価する
  2. JMC成人患者（≥18歳）におけるPTH-IA多用量漸増投与の薬物動態（PK）を評価する

期間2 成人および小児

  1. JMCの成人および3-17歳の小児患者におけるPTH-IAの安全性と忍容性を評価する
  2. JMCの3-17歳の小児患者におけるPTH-IA多用量漸増投与の薬物動態（PK）を評価する
  3. JMCの小児および成人患者におけるPTH-IAの血清PTHレベルへの影響を評価する

副次目的

期間1および2

  1. PTH-IAの至適用量範囲を特定する
  2. JMCにおけるPTH-IAの有効性の可能性のある指標を評価する

探索的目的

期間1および2

  1. PTH-IAの身体機能への影響を評価する
  2. PTH-IAの疼痛および健康関連QOL（生活の質）への影響を評価する
  3. PTH-IAの免疫原性を評価する
  4. JMCの骨病変の組織学的特徴のベースラインおよび治療反応を記述する

エンドポイント 主要エンドポイント

期間1

  1. 用量制限毒性（DLT）およびすべての治療関連有害事象（TEAE）の発生率、重症度、重篤性、因果関係
  2. PTH-IA多用量漸増投与後のPKパラメーター

期間2

  1. 用量制限毒性（DLT）およびすべての治療関連有害事象（TEAE）の発生率、重症度、重篤性、因果関係
  2. PTH-IA多用量漸増投与後のPKパラメーター
  3. ベースラインから治療終了時までの血清PTHの変化

副次エンドポイント

期間1および2

  1. 治療終了時の介入前後の血清補正カルシウムの絶対値およびベースラインからの変化率
  2. 研究終了時の介入前後の血清補正カルシウムとPTHの比率（[mg/dl]/[pg/ml]）の絶対値および変化
  3. 治療終了時のカルシウム分画排泄率の絶対値およびベースラインからの変化率
  4. 治療終了時の介入前後のリン酸の尿細管再吸収およびリン酸の尿細管最大再吸収とGFRの比率の変化
  5. 治療終了時の尿中腎性cAMPの絶対値およびベースラインからの変化率
  6. 治療終了時の血清リン酸の絶対値およびベースラインからの変化率
  7. 治療終了時の介入前後の骨代謝マーカー（P1NP、BSALP、CTX、オステオカルシン）の変化
  8. 治療終了時のミネラル恒常性マーカーの絶対値およびベースラインからの変化率：1,25(OH)2ビタミンDおよび1,25(OH)2ビタミンDとPTHの比率
  9. 治療終了時の介入前後の、18F-NaF PET/CT（≤5病変）で測定された最も強い病理を示す事前定義されたセンチネル骨病変代謝活性の変化
  10. 治療終了時の介入前後の、18F-NaF PET/CT（≤5病変）で測定された最も強い病理を示す事前定義された標的骨病変骨密度の変化
  11. ベースラインから治療終了時までの超音波検査による腎石灰化症スコアの変化（0-腎石灰化症なし、3-重度の腎石灰化症）
  12. 橈骨および脛骨のHR-pQCTパラメーターの変化：総BMD、皮質および海綿骨BMD；皮質厚、皮質多孔性、BV/TV、海綿骨数、厚さ、間隔；末梢骨格の剛性および破壊負荷
  13. DLTがない状態で、2つの最高PTHレベルの平均が30-40 pg/mLに増加する用量として定義される最小有効用量（ベースラインPTH≤20 pg/mLの患者）。ベースラインPTH＞20 pg/mLの患者では、DLTがない状態で、得られた2つの最高PTHの平均が55-65 pg/mLに増加する用量が至適用量となる。

探索的エンドポイント

期間1および2

  1. ベースラインからの上下肢の可動域の変化
  2. ベースラインからの両側膝関節および肘関節の筋力テストの変化
  3. ベースラインからの歩行評価の変化
  4. ベースラインからの骨彎曲評価の変化
  5. ベースラインからの歩行速度の変化
  6. ベースラインからのPROMIS疼痛強度、疼痛干渉、移動能力、疲労スコアの変化
  7. 抗薬物抗体（ADA）の発生および特徴付け
  8. 骨生検により評価されるJMC病変の組織学

研究の種類

介入

入学 (推定)

12

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • アメリカ
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
        • 募集
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • コンタクト：
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • 電話番号：TTY dial 711 800-411-1222
          • メール：ccopr@nih.gov

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 子
  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

  • 参加基準:

本研究に参加するためには、個人が以下のすべての基準を満たす必要があります:

  1. 参加者および/または保護者が、研究手順開始前に取得する必要がある書面によるインフォームド・コンセント書に署名する意思があること。

  2. 期間1: 18歳以上の成人

    期間2: 3歳から17歳までの成人および小児

  3. 期間1への参加には最低体重35kg、期間2への参加には最低体重18kg。
  4. PTHIRの活性化生殖細胞変異（H223R、I458K、I458R、T410P、またはT410R）を有すること。

  5. 生殖可能年齢の女性参加者は、1つの高度に効果的な避妊法を使用することに同意しなければなりません。 高度に効果的な避妊法には以下が含まれます:

    完全禁欲（参加者の好みと通常の生活様式に沿っている場合）。 周期的禁欲（例：カレンダー法、排卵期法、症状体温法、排卵後法）および膣外射精は、避妊法として認められません。

    女性の不妊手術（両側卵巣摘出術を伴うまたは伴わない子宮摘出術）または研究治療開始の少なくとも6週間前の卵管結紮術。

    男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6ヶ月前）。 研究期間中、研究参加者の女性に対して、パイプカットされた男性パートナーはその参加者の唯一のパートナーでなければなりません。

    経口、注射、または埋め込み型のホルモン避妊法、または同等の効果（失敗率<1%）を持つ他の形態のホルモン避妊法の使用、例えばホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊。

    子宮内避妊具（IUD）または子宮内システム（IUS）の挿入。

    男性パートナーによる正しい使用によるバリア避妊法：殺精子剤入りフォーム/ゲル/フィルム/クリーム/膣坐剤を併用したコンドームまたは閉鎖キャップ（ペッサリーまたは子宮頸部/腟円蓋キャップ）。

  6. 生殖可能年齢の男性：パートナーとの効果的な避妊のために、コンドームまたは上記の他の方法を使用すること。
  7. すべての研究手順に従う意思を表明し、研究期間中の利用可能性、NIH臨床センターへの移動の能力と意思を含むこと。

除外基準:

以下のいずれかの基準を満たす個人は、本研究への参加から除外されます:

  1. 妊娠中または授乳中
  2. 25-ヒドロキシビタミンD <=20 ng/mL。 患者は、最長6ヶ月間の補充期間後に再スクリーニングの対象となります。
  3. 推定糸球体濾過率（eGFR）<=45 mL/ min/1.73 m2を伴う臨床的に有意な腎疾患。
  4. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限の2倍を超えること。 トランスアミナーゼ上昇が認められる場合、患者は最長6ヶ月間の期間内に再スクリーニングの対象となります。
  5. 女性および16歳以上の女児ではHgb <12 gm/dL、男性および16歳以上の男児では<=13 gm/dL、15歳以下の小児では<=11.5 gm/dL。 ヘモグロビン値の低下が鉄、B12、または葉酸欠乏に関連している場合、患者は最長6ヶ月間の補充期間後に再スクリーニングの対象となります。
  6. PTH-IAの有効成分または賦形剤に対する過敏症または不耐性
  7. すべての副甲状腺の外科的切除の既往歴。
  8. スクリーニングの6ヶ月以内のビスホスホネート使用による治療
  9. スクリーニングの3ヶ月以内のデノスマブによる治療
  10. スクリーニングの4週間以内のチアジド系薬剤による治療
  11. 研究チームの判断により、参加者の安全性に懸念がある、またはデータ解釈に困難をきたす可能性のあるその他の重大な医学的状態。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：PTH-IAによる治療
すべての参加者は、期間1では最大90日±7日間、期間2では24週間±7日間、PTH-IAを受けることになります。
薬：PTH-IA
PTH-IAは30アミノ酸のペプチドで、インバースアゴニストとして作用し、活性状態コンフォメーションにある変異PTH1R受容体の割合を減少させ、基礎cAMPシグナリングの低下をもたらすと予想されています。 この仮説は、JMC患者で見られるさまざまなPTH1R変異を発現する細胞および動物モデルに対するPTH-IA治療の結果に基づいています。 Glosensor cAMPレポーターと、異なるPTH1R構成活性変異JMCアリル（H223R、I458K、I458R、T410P、T410R）を発現するプラスミドを安定形質転換したHEK293細胞のin vitro研究では、細胞がアゴニスト非依存的なcAMP生成を示しました。 さまざまなPTH1R変異を発現する細胞をPTH-IAで処理すると、基礎cAMPシグナリングが急速かつ持続的に減少し、このペプチドがインバースアゴニストとして作用し、活性状態コンフォメーションにある変異受容体の割合を減少させることを示しています。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
期間1 - 成人：JMC患者（18歳以上）におけるPTH-IAの安全性と忍容性を評価
時間枠：104 ± 10日
用量制限毒性（DLT）およびすべての治療関連有害事象（TEAE）の発生率、重症度、重篤性、因果関係を評価するため。
104 ± 10日
期間1 - 成人：JMCを有する成人（18歳以上）におけるPTH-IAの多用量漸増投与の薬物動態（PK）を評価する
時間枠：104 ± 10 日
複数回漸増投与後のPTH-IAのPKパラメータを評価するため。
104 ± 10 日
第2フェーズ - 成人および小児：JMCを有する3～17歳の成人および小児におけるPTH-IAの安全性および忍容性を評価する。
時間枠：28週±10日
用量制限毒性（DLT）と、すべての治療関連有害事象（TEAE）の発生率、重症度、重大性、および因果関係を評価すること。
28週±10日
期間2 - 成人および小児：3歳から17歳のJMC（若年性ミオクロニーてんかん）患児におけるPTH-IAの多用量漸増投与の薬物動態（PK）を評価する。
時間枠：28週 ± 10日
PTH-IAの多用量漸増投与後のPKパラメータを決定するため。
28週 ± 10日
第2期 - 成人および小児：JMCを有する小児および成人におけるPTH-IAの血清PTH値への影響を評価する。
時間枠：28週 ± 10日
ベースラインから治療終了までの血清PTHの変化を評価する。
28週 ± 10日

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
第1期および第2期 - PTH-IAの最適投与量範囲を特定する。
時間枠：期間1: 104日 ± 10日。期間2: 28週間 ± 10日。
絶対レベルとパーセント変化を測定するために： - 治療終了時における介入前後の血清補正カルシウムのベースラインからの変化。- 研究終了時における介入前後の血清補正カルシウムとPTHの比率（[mg/dl]/[pg/ml]）の変化。- 治療終了時におけるカルシウム分画排泄率のベースラインからの変化。- 治療終了時における尿中ネフローゲナスcAMPのベースラインからの変化。- 治療終了時における血清リン酸のベースラインからの変化。- 治療終了時におけるミネラル恒常性マーカー：1,25(OH)2 ビタミンDおよび1,25(OH)2 ビタミンDとPTHの比率のベースラインからの変化。- DLTがない状態で、ベースラインPTH <= 20 pg/mLの個人において、2つの最高PTHレベルの平均が30-40 pg/mLに増加する用量として定義される最小有効用量を定義する。
期間1: 104日 ± 10日。期間2: 28週間 ± 10日。
第1期および第2期 - JMCにおけるPTH-IAの有効性の潜在的な指標を評価する。
時間枠：期間 1: 104 ± 10 日。期間 2: 28 週 ± 10 日。
治療終了時の介入前後における以下の変化を測定する：- リン酸の尿細管再吸収およびリン酸の尿細管最大再吸収率とGFRの比。- 介入前後の骨代謝マーカー（P1NP、BSALP、CTX、オステオカルシン）。- 介入前後における18F-NaF PET/CTで測定された最も病理学的変化が激しい領域を示す事前定義されたセンチネル骨病変の代謝活性（<= 5病変）。- 介入前後における18F-NaF PET/CTで測定された最も病理学的変化が激しい領域を示す事前定義されたターゲット骨病変の骨密度（<= 5病変）。- 治療開始から終了までの超音波による腎石灰化症スコア（0-腎石灰化症なし～3-重度）。- 橈骨および脛骨のHR-pQCTパラメータ：総骨密度、皮質骨密度および海綿骨密度；皮質厚、皮質多孔性、骨体積率、海綿骨数、厚さ、間隔；末梢骨格の剛性および破壊荷重。
期間 1: 104 ± 10 日。期間 2: 28 週 ± 10 日。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

捜査官

  • 主任研究者：Alison M Boyce, M.D.、National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2026年5月27日

一次修了 (推定)

2029年6月1日

研究の完了 (推定)

2029年6月1日

試験登録日

最初に提出

2026年4月18日

QC基準を満たした最初の提出物

2026年4月18日

最初の投稿 (実際)

2026年4月21日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2026年6月1日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2026年5月29日

最終確認日

2026年5月14日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 10001653
  • 001653-D

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

この研究は、NIHデータ共有ポリシーおよび臨床試験登録・結果情報提出規則に準拠します。

IPD 共有時間枠

この試験の結果は、主要研究完了日から12か月後に公開されます。

IPD 共有アクセス基準

PIは、適格な研究者からの臨床データへのアクセスに関する合理的な要求を検討します。

IPD 共有サポート情報タイプ

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAP
  • ICF
  • CSR

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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