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Sécurité et efficacité du PTH-IA

29 mai 2026 mis à jour par: National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Une étude de phase 1/2 ouverte, première administration chez l'humain, d'escalade de dose, évaluant la sécurité et l'efficacité de l'administration sous-cutanée de PTH-IA chez les adultes et les enfants atteints de chondrodysplasie métaphysaire de Jansen (CMJ)

La chondrodysplasie métaphysaire de Jansen (JMC) est un trouble très rare, avec seulement environ 30 personnes connues pour être atteintes de la maladie dans le monde. Elle est causée par des variants du récepteur de l'hormone parathyroïdienne 1 (PTH1R) conduisant à une activation constitutive du récepteur de l'hormone parathyroïdienne (PTH) et du peptide apparenté à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP). Le PTH1R est principalement exprimé dans les reins, les os et les chondrocytes de la plaque de croissance. Les individus atteints de JMC développent un retard de croissance sévère entraînant une petite taille significative, une scoliose, des fractures fréquentes, des douleurs osseuses, des anomalies des ions minéraux (typiquement une hypercalcémie et une hypercalciurie), une hypertension et une maladie rénale chronique due à une néphrocalcinose et une néphrolithiase. Les enfants subissent souvent plusieurs chirurgies pour des fractures et des déformations squelettiques ; la mobilité est généralement altérée, nécessitant généralement des aides à la marche. D'autres complications peuvent inclure la fermeture prématurée des sutures crâniennes et des compressions des nerfs crâniens avec un risque de perte de vision et/ou d'audition [1-3]. L'altération de la fonction physique et la nécessité d'opérations liées aux complications ont des effets délétères profonds sur la qualité de vie des individus atteints de JMC. Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour la JMC, et de nouvelles thérapies sont crucialement nécessaires pour prévenir les complications irréversibles de la maladie et améliorer la qualité de vie des patients.

Les inventeurs du médicament, l'agoniste inverse de l'hormone parathyroïdienne (PTH-IA), possèdent une expertise considérable à la fois dans les aspects fondamentaux et cliniques de la biologie moléculaire et de la pharmacologie du récepteur PTH/PTHrP. Ils ont rapporté les premières mutations du PTH1R de la JMC (y compris la mutation H223R) il y a plus de 20 ans et ont identifié certains ligands antagonistes de la PTH qui fonctionnent comme des agonistes inverses sur les récepteurs mutants PTH1R de la JMC [2, 4]. Ces ligands suppriment les taux basaux élevés de signalisation de l'AMPc des récepteurs mutants, comme évalué dans des cellules cultivées et des modèles animaux. Les études in vivo confirment que les ligands agonistes inverses peuvent être efficaces dans le traitement de la JMC. Cette étude implique l'utilisation du PTH-IA, un ligand agoniste inverse de la PTH de 30 acides aminés avec la séquence d'acides aminés [Leu11,dTrp12,Trp23,Tyr36]-PTHrP(7-36)NH2. Nous émettons l'hypothèse que le PTH-IA sera un traitement sûr et efficace pour les individus atteints de JMC.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Description de l'étude :

Il s'agit d'une étude de phase 1/2 ouverte, à un seul bras, visant à évaluer la sécurité de doses multiples ascendantes de PTH-IA administrées par voie sous-cutanée deux fois par jour chez des personnes atteintes de JMC, menée au Centre Clinique des Instituts Nationaux de la Santé.

Objectifs Objectifs Principaux

Période 1 - Adultes

  1. Évaluer la sécurité et la tolérabilité de PTH-IA chez les adultes atteints de JMC (≥18 ans)
  2. Évaluer la pharmacocinétique (PK) de doses multiples ascendantes de PTH-IA chez les adultes (≥ 18 ans) atteints de JMC

Période 2 Adultes et Pédiatrie

  1. Évaluer la sécurité et la tolérabilité de PTH-IA chez les adultes et les enfants âgés de 3 à 17 ans atteints de JMC
  2. Évaluer la pharmacocinétique (PK) de doses multiples ascendantes de PTH-IA chez les enfants âgés de 3 à 17 ans atteints de JMC
  3. Évaluer l'effet de PTH-IA sur les taux sériques de PTH chez les enfants et les adultes atteints de JMC

Objectifs Secondaires

Périodes 1 et 2

  1. Identifier la plage de doses optimales de PTH-IA
  2. Évaluer les mesures potentielles d'efficacité de PTH-IA dans la JMC

Objectifs Exploratoires

Périodes 1 et 2

  1. Évaluer l'effet de PTH-IA sur la fonction physique
  2. Évaluer l'effet de PTH-IA sur la douleur et la qualité de vie liée à la santé (QOL)
  3. Évaluer l'immunogénicité de PTH-IA
  4. Décrire les caractéristiques histologiques de base et la réponse au traitement des lésions osseuses dans la JMC

Critères d'Évaluation Critères d'Évaluation Principaux

Période 1

  1. Toxicités limitant la dose (DLT) et incidence, sévérité, gravité et causalité de tous les événements indésirables émergents du traitement (TEAE)
  2. Paramètres PK après doses multiples ascendantes de PTH-IA

Période 2

  1. Toxicités limitant la dose (DLT) et incidence, sévérité, gravité et causalité de tous les événements indésirables émergents du traitement (TEAE)
  2. Paramètres PK après doses multiples ascendantes de PTH-IA
  3. Changement du PTH sérique par rapport à la base jusqu'à la fin du traitement

Critères d'Évaluation Secondaires

Périodes 1 et 2

  1. Niveaux absolus et pourcentage de changement par rapport à la base du calcium sérique corrigé avant et après l'intervention à la fin du traitement
  2. Niveaux absolus et changement du ratio calcium sérique corrigé / PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) avant et après l'intervention à la fin de l'étude
  3. Niveaux absolus et pourcentage de changement par rapport à la base de l'excrétion fractionnelle du calcium à la fin du traitement
  4. Changement de la réabsorption tubulaire du phosphate et du ratio de la réabsorption tubulaire maximale du phosphate / DFG entre avant et après l'intervention à la fin du traitement
  5. Niveaux absolus et pourcentage de changement par rapport à la base de l'AMPc néphrogène urinaire à la fin du traitement
  6. Niveaux absolus et pourcentage de changement par rapport à la base du phosphate sérique à la fin du traitement
  7. Changement des marqueurs du remodelage osseux (P1NP, BSALP, CTX, ostéocalcine) entre avant et après l'intervention à la fin du traitement
  8. Niveaux absolus et pourcentage de changement par rapport à la base des marqueurs de l'homéostasie minérale : 1,25(OH)2 vitamine D et ratio 1,25(OH)2 vitamine D / PTH à la fin du traitement
  9. Changement de l'activité métabolique de lésion squelettique sentinelle prédéfinie représentant la région de pathologie la plus intense mesurée par TEP/TDM au 18F-NaF (≤ 5 lésions) entre avant et après l'intervention à la fin du traitement
  10. Changement de la densité minérale de lésion squelettique cible prédéfinie représentant la région de pathologie la plus intense mesurée par TEP/TDM au 18F-NaF (≤ 5 lésions) entre avant et après l'intervention à la fin du traitement
  11. Changement des scores de néphrocalcinose à l'échographie de la base à la fin du traitement (0 - pas de néphrocalcinose et 3 - néphrocalcinose sévère)
  12. Changement des paramètres HR-pQCT du radius et du tibia : DMO totale, DMO corticale et trabéculaire ; épaisseur corticale, porosité corticale, BV/TV, nombre trabéculaire, épaisseur et séparation ; rigidité et charge de rupture du squelette périphérique
  13. Dose minimale efficace définie par la dose à laquelle la moyenne des deux niveaux de PTH les plus élevés augmente à 30-40 pg/mL (chez les individus avec PTH de base ≤ 20 pg/mL) en l'absence de DLT. Chez les individus avec PTH de base >20 pg/mL, la dose optimale sera celle à laquelle la moyenne des deux PTH les plus élevées obtenues augmente à 55-65 pg/mL en l'absence de DLT.

Critères d'Évaluation Exploratoires

Périodes 1 et 2

  1. Changement par rapport à la base de l'amplitude de mouvement des membres supérieurs et inférieurs
  2. Changement par rapport à la base des tests de force des articulations bilatérales du genou et du coude
  3. Changement par rapport à la base de l'évaluation de la démarche
  4. Changement par rapport à la base de l'évaluation de la courbure squelettique
  5. Changement par rapport à la base de la vitesse de marche
  6. Changement par rapport à la base des scores PROMIS d'intensité de la douleur, d'interférence de la douleur, de mobilité et de fatigue
  7. Développement et caractérisation des anticorps anti-médicament (ADA)
  8. Histologie des lésions JMC évaluée par biopsies osseuses

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

12

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • Recrutement
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Contact:
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Numéro de téléphone: TTY dial 711 800-411-1222
          • E-mail: ccopr@nih.gov

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRES D'INCLUSION :

Pour être éligible à participer à cette étude, un individu doit remplir tous les critères suivants :

  1. Volonté du participant et/ou du tuteur de signer un formulaire de consentement éclairé écrit, qui doit être obtenu avant le début des procédures de l'étude.

  2. Période 1 : Adultes ≥ 18 ans

    Période 2 : Adultes et enfants de 3 à 17 ans

  3. Poids corporel minimum de 35 kg pour participer à la Période 1 et de 18 kg pour participer à la Période 2.
  4. Présenter une mutation germinale activatrice de PTH1R (H223R, I458K, I458R, T410P ou T410R)

  5. Les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    L'abstinence totale (lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du participant). L'abstinence périodique (par exemple méthodes du calendrier, de l'ovulation, symptothermique, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

    Stérilisation féminine (ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant la prise du traitement de l'étude.

    Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les participantes à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette participante pendant toute la durée de l'étude.

    Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées, ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec <1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique

    Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU)

    Méthodes barrières de contraception utilisées correctement par le partenaire masculin : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/vaginale) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

  6. Pour les hommes en âge de procréer : utilisation de préservatifs ou d'autres méthodes décrites ci-dessus pour assurer une contraception efficace avec le partenaire.
  7. Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures de l'étude et disponibilité pour toute la durée de l'étude, y compris la capacité et la volonté de se rendre au Centre Clinique des NIH.

CRITÈRES D'EXCLUSION :

Un individu qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cette étude :

  1. Grossesse ou allaitement
  2. 25-hydroxyvitamine D ≤ 20 ng/mL. Les patients seront éligibles pour un nouveau dépistage après une période de supplémentation pouvant aller jusqu'à 6 mois.
  3. Maladie rénale cliniquement significative avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≤ 45 mL/min/1,73 m².
  4. Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 2 fois la limite supérieure de la normale. Si une transaminite est présente, les patients seront éligibles pour un nouveau dépistage pendant une période pouvant aller jusqu'à 6 mois.
  5. Hgb < 12 g/dL pour les femmes et les filles ≥ 16 ans, ≤ 13 g/dL pour les hommes et les garçons ≥ 16 ans, et ≤ 11,5 g/dL pour les enfants ≤ 15 ans. Si les taux d'hémoglobine réduits sont liés à une carence en fer, B12 ou folate, les patients seront éligibles pour un nouveau dépistage après une période de supplémentation pouvant aller jusqu'à 6 mois.
  6. Hypersensibilité ou intolérance à toute substance active ou excipient de PTH-IA
  7. Antécédents d'ablation chirurgicale de toutes les glandes parathyroïdes.
  8. Traitement par bisphosphonate dans les 6 mois précédant le dépistage
  9. Traitement par denosumab dans les 3 mois précédant le dépistage
  10. Traitement par thiazidiques dans les 4 semaines précédant le dépistage
  11. Toute autre condition médicale significative qui, selon l'équipe de recherche, pourrait présenter un risque pour la sécurité du participant ou des difficultés d'interprétation des données.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement avec PTH-IA
Tous les participants recevront PTH-IA pendant une période allant jusqu'à 90+/-7 jours dans la Période 1, et pendant 24 semaines +/- 7 jours dans la Période 2.
Médicament: PTH-IA
Le PTH-IA est un peptide de 30 acides aminés censé agir comme un agoniste inverse, réduisant la proportion de récepteurs PTH1R mutants dans la conformation active et conduisant à une diminution de la signalisation basale de l'AMPc. Cette hypothèse repose sur les résultats du traitement par le PTH-IA de cellules et de modèles animaux exprimant les différentes mutations du récepteur PTH1R observées chez les individus atteints de JMC. Des études in vitro sur des cellules HEK293 transfectées de manière stable avec un rapporteur d'AMPc Glosensor et des plasmides exprimant les différents allèles mutants constitutivement actifs du PTH1R liés au JMC (H223R, I458K, I458R, T410P et T410R) ont montré que ces cellules présentaient une production d'AMPc indépendante de l'agoniste. Le traitement des cellules exprimant les différentes mutations du PTH1R avec le PTH-IA a entraîné une réduction rapide et persistante de la signalisation basale de l'AMPc, indiquant que le peptide peut agir comme un agoniste inverse et ainsi diminuer la proportion de récepteurs mutants dans la conformation active.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Période 1 - Adultes : Évaluer l'innocuité et la tolérance du PTH-IA chez les adultes atteints de JMC (>= 18 ans)
Délai: 104 ± 10 jours
Pour évaluer les toxicités limitant la dose (TLD) et l'incidence, la sévérité, le caractère sérieux et la causalité de tous les événements indésirables émergents du traitement (EIET).
104 ± 10 jours
Période 1 - Adultes : Évaluer la pharmacocinétique (PK) de doses multiples ascendantes de PTH-IA chez les adultes (>= 18 ans) atteints de JMC
Délai: 104 +/- 10 jours
Pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques après administration de doses multiples croissantes de PTH-IA.
104 +/- 10 jours
Période 2 - Adultes et Pédiatrie : Évaluer la sécurité et la tolérabilité de PTH-IA chez les adultes et les enfants âgés de 3 à 17 ans atteints de JMC.
Délai: 28 semaines +/- 10 jours
Évaluer les toxicités limitant la dose (DLT) ainsi que l'incidence, la gravité, le caractère grave et la causalité de tous les événements indésirables émergents du traitement (TEAE).
28 semaines +/- 10 jours
Période 2 - Adultes et Pédiatrie : Évaluer la pharmacocinétique (PK) de doses multiples ascendantes de PTH-IA chez les enfants âgés de 3 à 17 ans atteints de JMC.
Délai: 28 semaines +/- 10 jours
Pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques après administrations répétées à doses croissantes de PTH-IA.
28 semaines +/- 10 jours
Période 2 - Adultes et Pédiatrie : Évaluer l'effet du PTH-IA sur les taux sériques de PTH chez les enfants et les adultes atteints de JMC.
Délai: 28 semaines +/- 10 jours
Pour évaluer les modifications de la PTH sérique entre le début et la fin du traitement.
28 semaines +/- 10 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Périodes 1 et 2 - Identifier la plage de dose optimale du PTH-IA.
Délai: Période 1 : 104 ± 10 jours. Période 2 : 28 semaines ± 10 jours.
Pour mesurer les niveaux absolus et le pourcentage de changement : - Par rapport à la valeur initiale du calcium sérique corrigé avant et après l'intervention à la fin du traitement. - Dans le rapport entre le calcium sérique corrigé et la PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) avant et après l'intervention à la fin de l'étude. - Par rapport à la valeur initiale de l'excrétion fractionnelle du calcium à la fin du traitement. - Par rapport à la valeur initiale de l'AMPc néphrogène urinaire à la fin du traitement. - Par rapport à la valeur initiale du phosphate sérique à la fin du traitement. - Par rapport à la valeur initiale des marqueurs de l'homéostasie minérale : 1,25(OH)2 vitamine D et rapport entre la 1,25(OH)2 vitamine D et la PTH à la fin du traitement. - Pour définir la dose minimale efficace définie par la dose à laquelle la moyenne des deux niveaux de PTH les plus élevés augmente à 30-40 pg/mL (chez les individus avec une PTH initiale <= 20 pg/mL) en l'absence de DLT.
Période 1 : 104 ± 10 jours. Période 2 : 28 semaines ± 10 jours.
Périodes 1 et 2 - Évaluer les mesures potentielles d'efficacité de PTH-IA dans JMC.
Délai: Période 1 : 104 ± 10 jours. Période 2 : 28 semaines ± 10 jours.
Pour mesurer le changement de : - Réabsorption tubulaire du phosphate et rapport de la réabsorption tubulaire maximale du phosphate au DFG entre pré- et post-intervention à la fin du traitement. - Marqueurs du remodelage osseux (P1NP, BSALP, CTX, ostéocalcine) entre pré- et post-intervention. - Activité métabolique de lésion squelettique sentinelle prédéfinie représentant la région de pathologie la plus intense mesurée par TEP/TDM au 18F-NaF (≤ 5 lésions) entre pré- et post-intervention. - Densité minérale de lésion squelettique cible prédéfinie représentant la région de pathologie la plus intense mesurée par TEP/TDM au 18F-NaF (≤ 5 lésions) entre pré- et post-intervention. - Scores de néphrocalcinose à l'échographie de la ligne de base à la fin du traitement (0 - pas de néphrocalcinose à 3 - sévère). - Paramètres HR-pQCT du radius et du tibia : DMO totale, DMO corticale et trabéculaire ; épaisseur corticale, porosité corticale, BV/TV, nombre trabéculaire, épaisseur et séparation ; rigidité et charge de rupture du squelette périphérique.
Période 1 : 104 ± 10 jours. Période 2 : 28 semaines ± 10 jours.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Alison M Boyce, M.D., National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

27 mai 2026

Achèvement primaire (Estimé)

1 juin 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juin 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

18 avril 2026

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 avril 2026

Première publication (Réel)

21 avril 2026

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

1 juin 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 mai 2026

Dernière vérification

14 mai 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 10001653
  • 001653-D

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Cette étude se conformera à la Politique de partage des données des NIH et à la règle d'enregistrement des essais cliniques et de soumission des résultats.

Délai de partage IPD

Les résultats de cet essai seront disponibles 12 mois après la date d'achèvement de l'étude principale.

Critères d'accès au partage IPD

Le chercheur principal examinera les demandes raisonnables des chercheurs qualifiés pour l'accès aux données cliniques.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF
  • RSE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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