Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Безопасность и эффективность PTH-IA

29 мая 2026 г. обновлено: National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Фаза 1/2 открытого исследования «First-in-Human» с повышением доз для оценки безопасности и эффективности подкожного введения PTH-IA взрослым и детям с метафизарной хондродисплазией Янсена (JMC)

Метафизарная хондродисплазия Янсена (МХЯ) — это очень редкое заболевание, которое известно примерно у 30 человек во всем мире. Оно вызвано вариантами рецептора паратиреоидного гормона 1 (PTH1R), приводящими к конститутивной активации рецептора паратиреоидного гормона (PTH) и паратиреоидного гормона-родственного пептида (PTHrP). PTH1R преимущественно экспрессируется в почках, костях и хондроцитах зон роста. У лиц с МХЯ развивается тяжелое нарушение роста, приводящее к значительному низкорослию, сколиозу, частым переломам, болям в костях, нарушениям минерального обмена (обычно гиперкальциемии и гиперкальциурии), гипертензии и хронической болезни почек из-за нефрокальциноза и нефролитиаза. Дети часто подвергаются множественным операциям по поводу переломов и деформаций скелета; подвижность обычно нарушена, что обычно требует вспомогательных устройств для передвижения. Другие осложнения могут включать преждевременное закрытие черепных швов и сдавление черепных нервов с потенциальной потерей зрения и/или слуха [1-3]. Нарушение физической функции и необходимость операций, связанных с осложнениями, оказывают глубокое негативное влияние на качество жизни лиц с МХЯ. В настоящее время нет одобренных методов лечения МХЯ, и новые методы лечения крайне необходимы для предотвращения необратимых осложнений заболевания и улучшения качества жизни пациентов.

Изобретатели препарата, обратного агониста паратиреоидного гормона (PTH-IA), обладают значительным опытом как в фундаментальных, так и в клинических аспектах молекулярной биологии и фармакологии рецептора PTH/PTHrP. Они сообщили о первых мутациях PTH1R при МХЯ (включая мутацию H223R) более 20 лет назад и идентифицировали определенные антагонистические лиганды PTH, которые действуют как обратные агонисты на мутантные рецепторы PTH1R при МХЯ [2, 4]. Эти лиганды подавляют повышенные базальные уровни сигналинга цАМФ мутантного рецептора, что оценивалось в культивируемых клетках и на животных моделях. Исследования in vivo подтверждают, что лиганды-обратные агонисты могут быть эффективны для лечения МХЯ. Это исследование включает использование PTH-IA — 30-аминокислотного лиганда-обратного агониста PTH с аминокислотной последовательностью [Leu11,dTrp12,Trp23,Tyr36]-PTHrP(7-36)NH2. Мы предполагаем, что PTH-IA будет безопасным и эффективным методом лечения для лиц с МХЯ.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Описание исследования:

Это исследование Фазы 1/2 открытое, однорукавное, для оценки безопасности множественных возрастающих доз PTH-IA, вводимых подкожно два раза в день, у лиц с JMC, проводимое в Клиническом центре Национальных институтов здравоохранения.

Цели Основные цели

Период 1 - Взрослые

  1. Оценить безопасность и переносимость PTH-IA у взрослых с JMC (>=18 лет)
  2. Оценить фармакокинетику (ФК) множественных возрастающих доз PTH-IA у взрослых (>= 18 лет) с JMC

Период 2 Взрослые и дети

  1. Оценить безопасность и переносимость PTH-IA у взрослых и детей в возрасте 3-17 лет с JMC
  2. Оценить фармакокинетику (ФК) множественных возрастающих доз PTH-IA у детей в возрасте 3-17 лет с JMC
  3. Оценить влияние PTH-IA на уровни сывороточного ПТГ у детей и взрослых с JMC

Вторичные цели

Периоды 1 и 2

  1. Определить оптимальный диапазон доз PTH-IA
  2. Оценить потенциальные показатели эффективности PTH-IA при JMC

Разведывательные цели

Периоды 1 и 2

  1. Оценить влияние PTH-IA на физическую функцию
  2. Оценить влияние PTH-IA на боль и качество жизни, связанное со здоровьем (КЖ)
  3. Оценить иммуногенность PTH-IA
  4. Охарактеризовать исходные гистологические характеристики костных поражений при JMC и их изменения в ответ на лечение

Конечные точки Основные конечные точки

Период 1

  1. Дозолимитирующие токсичности (DLT) и частота, тяжесть, серьезность и причинно-следственная связь всех нежелательных явлений, связанных с лечением (TEAE)
  2. Фармакокинетические параметры после множественных возрастающих доз PTH-IA

Период 2

  1. Дозолимитирующие токсичности (DLT) и частота, тяжесть, серьезность и причинно-следственная связь всех нежелательных явлений, связанных с лечением (TEAE)
  2. Фармакокинетические параметры после множественных возрастающих доз PTH-IA
  3. Изменение сывороточного ПТГ от исходного уровня до конца лечения

Вторичные конечные точки

Периоды 1 и 2

  1. Абсолютные уровни и процентное изменение от исходного уровня скорректированного кальция в сыворотке до и после вмешательства в конце лечения
  2. Абсолютные уровни и изменение соотношения скорректированного кальция в сыворотке к ПТГ ([мг/дл]/[пг/мл]) до и после вмешательства в конце исследования
  3. Абсолютные уровни и процентное изменение от исходного уровня фракционной экскреции кальция в конце лечения
  4. Изменение канальцевой реабсорбции фосфата и соотношения максимальной канальцевой реабсорбции фосфата к СКФ между до и после вмешательства в конце лечения
  5. Абсолютные уровни и процентное изменение от исходного уровня нефрогенного цАМФ в моче в конце лечения
  6. Абсолютные уровни и процентное изменение от исходного уровня фосфата в сыворотке в конце лечения
  7. Изменение маркеров костного обмена (P1NP, BSALP, CTX, остеокальцин) между до и после вмешательства в конце лечения
  8. Абсолютные уровни и процентное изменение от исходного уровня маркеров минерального гомеостаза: 1,25(OH)2 витамин D и соотношения 1,25(OH)2 витамин D к ПТГ в конце лечения
  9. Изменение метаболической активности предварительно определенного скелетного сентинельного поражения, представляющего область наиболее интенсивной патологии, измеренное с помощью 18F-NaF ПЭТ/КТ (<= 5 поражений) между до и после вмешательства в конце лечения
  10. Изменение минеральной плотности предварительно определенного целевого скелетного поражения, представляющего область наиболее интенсивной патологии, измеренное с помощью 18F-NaF ПЭТ/КТ (<= 5 поражений) между до и после вмешательства в конце лечения
  11. Изменение оценок нефрокальциноза по данным УЗИ от исходного уровня до конца лечения (0 - нет нефрокальциноза, 3 - тяжелый нефрокальциноз)
  12. Изменение параметров HR-pQCT лучевой и большеберцовой костей: общая МПК, кортикальная и трабекулярная МПК; кортикальная толщина, кортикальная пористость, BV/TV, число, толщина и разделение трабекул; жесткость и нагрузка на разрушение периферического скелета
  13. Минимально эффективная доза, определяемая как доза, при которой среднее двух самых высоких уровней ПТГ повышается до 30-40 пг/мл (у лиц с исходным ПТГ <= 20 пг/мл) при отсутствии DLT. У лиц с исходным ПТГ >20 пг/мл оптимальной дозой будет доза, при которой среднее двух самых высоких полученных уровней ПТГ повышается до 55-65 пг/мл при отсутствии DLT.

Разведывательные конечные точки

Периоды 1 и 2

  1. Изменение от исходного уровня в объеме движений верхних и нижних конечностей
  2. Изменение от исходного уровня в тестировании силы двусторонних коленных и локтевых суставов
  3. Изменение от исходного уровня в оценке походки
  4. Изменение от исходного уровня в оценке искривления скелета
  5. Изменение от исходного уровня в скорости ходьбы
  6. Изменение от исходного уровня в оценках PROMIS интенсивности боли, интерференции боли, мобильности и усталости
  7. Разработка и характеристика антилекарственных антител (ADA)
  8. Гистология поражений JMC, оцениваемая по биопсиям кости

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

12

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Alison M Boyce, M.D.
  • Номер телефона: (301) 827-4802
  • Электронная почта: alison.boyce@nih.gov

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Olivia J de Jong, C.R.N.P.
  • Номер телефона: (240) 595-2764
  • Электронная почта: olivia.dejong@nih.gov

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • Рекрутинг
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Контакт:
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Номер телефона: TTY dial 711 800-411-1222
          • Электронная почта: ccopr@nih.gov

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Для того чтобы иметь право на участие в этом исследовании, человек должен соответствовать всем следующим критериям:

  1. Готовность участника и/или опекуна подписать письменную форму информированного согласия, которая должна быть получена до начала процедур исследования.

  2. Период 1: Взрослые >=18 лет

    Период 2: Взрослые и дети 3-17 лет

  3. Минимальный вес тела 35 кг для участия в Периоде 1 и 18 кг для участия в Периоде 2.
  4. Наличие активирующей герминальной мутации PTHIR (H223R, I458K, I458R, T410P или T410R)

  5. Женщины-участницы репродуктивного возраста должны согласиться использовать один метод высокоэффективной контрацепции. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    Полное воздержание (если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участницы). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, пост-овуляционный методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции.

    Женская стерилизация (хирургическая двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения в исследовании.

    Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для женщин-участниц исследования вазэктомированный мужской партнер должен быть единственным партнером для этой участницы на протяжении всего исследования.

    Использование пероральных, инъекционных или имплантируемых гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции со сравнимой эффективностью (частота неудач <1%), например, гормонального вагинального кольца или трансдермальной гормональной контрацепции

    Установка внутриматочного устройства (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)

    Барьерные методы контрацепции, правильно используемые мужским партнером: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальные/влагалищные колпачки) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальными суппозиториями.

  6. Для мужчин репродуктивного возраста: использование презервативов или других методов, описанных выше, для обеспечения эффективной контрацепции с партнершей.
  7. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на протяжении всего исследования, включая возможность и готовность приезжать в Клинический центр NIH.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Человек, который соответствует любому из следующих критериев, будет исключен из участия в этом исследовании:

  1. Беременность или лактация
  2. 25-гидроксивитамин D <=20 нг/мл. Пациенты будут иметь право на повторный скрининг после периода восполнения продолжительностью до 6 месяцев.
  3. Клинически значимое заболевание почек с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <=45 мл/мин/1,73 м².
  4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) >2 раза выше верхней границы нормы. Если присутствует трансаминит, пациенты будут иметь право на повторный скрининг в течение периода до 6 месяцев.
  5. Hgb <12 г/дл для женщин и девочек >=16 лет, <=13 г/дл для мужчин и мальчиков >=16 лет, и <=11,5 г/дл для детей <=15 лет. Если сниженный уровень гемоглобина связан с дефицитом железа, B12 или фолиевой кислоты, пациенты будут иметь право на повторный скрининг после периода восполнения продолжительностью до 6 месяцев.
  6. Гиперчувствительность или непереносимость любого действующего вещества или вспомогательного компонента PTH-IA
  7. История хирургического удаления всех паращитовидных желез.
  8. Лечение бисфосфонатами в течение 6 месяцев до скрининга
  9. Лечение деносумабом в течение 3 месяцев до скрининга
  10. Лечение тиазидами в течение 4 недель до скрининга
  11. Любые другие значимые медицинские состояния, которые, по мнению исследовательской группы, могут представлять опасность для безопасности участника или затруднять интерпретацию данных.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечение PTH-IA
Все участники будут получать PTH-IA в течение до 90±7 дней в Периоде 1 и 24 недель ±7 дней в Периоде 2.
Лекарство: ПТГ-ИА
PTH-IA — это 30-аминокислотный пептид, который предположительно действует как обратный агонист, уменьшая долю мутантных рецепторов PTH1R в активной конформации и приводя к снижению базальной сигнализации cAMP. Эта гипотеза основана на результатах лечения PTH-IA клеток и животных моделей, экспрессирующих различные мутации PTH1R, наблюдаемые у лиц с JMC. Исследования in vitro клеток HEK293, стабильно трансфицированных Glosensor cAMP репортером и плазмидами, экспрессирующими различные конститутивно активные мутантные аллели PTH1R JMC (H223R, I458K, I458R, T410P и T410R), показали, что клетки демонстрируют агонист-независимую генерацию cAMP. Обработка клеток, экспрессирующих различные мутации PTH1R, с помощью PTH-IA привела к быстрому и устойчивому снижению базальной сигнализации cAMP, что указывает на то, что пептид может действовать как обратный агонист и, таким образом, уменьшает долю мутантных рецепторов в активной конформации.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Период 1 – Взрослые: оценка безопасности и переносимости PTH-IA у взрослых с ЮМК (≥ 18 лет)
Временное ограничение: 104 +/- 10 дней
Для оценки дозолимитирующих токсичностей (DLT), а также частоты, тяжести, серьезности и причинно-следственной связи всех нежелательных явлений, связанных с лечением (TEAE).
104 +/- 10 дней
Период 1 - Взрослые: Оценить фармакокинетику (ФК) многократно возрастающих доз PTH-IA у взрослых (>= 18 лет) с JMC
Временное ограничение: 104 ± 10 дней
Для определения фармакокинетических параметров после многократного введения возрастающих доз PTH-IA.
104 ± 10 дней
Период 2 - Взрослые и педиатрия: Оценка безопасности и переносимости PTH-IA у взрослых и детей в возрасте 3-17 лет с JMC.
Временное ограничение: 28 недель ± 10 дней
Для оценки дозолимитирующих токсичностей (ДЛТ), а также частоты, степени тяжести, серьезности и причинно-следственной связи всех нежелательных явлений, возникших на фоне лечения (НЯЛФ).
28 недель ± 10 дней
Период 2 — Взрослые и дети: Оценка фармакокинетики (ФК) многократных возрастающих доз PTH-IA у детей в возрасте 3–17 лет с ЮМК.
Временное ограничение: 28 недель ± 10 дней
Для определения фармакокинетических параметров после многократного введения возрастающих доз PTH-IA.
28 недель ± 10 дней
Период 2 - Взрослые и дети: Оценка влияния PTH-IA на уровень PTH в сыворотке у детей и взрослых с JMC.
Временное ограничение: 28 недель ± 10 дней
Для оценки изменений уровня ПТГ в сыворотке крови от исходного уровня до конца лечения.
28 недель ± 10 дней

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Периоды 1 и 2 - Определение оптимального диапазона дозировки PTH-IA.
Временное ограничение: Период 1: 104 дня ± 10 дней. Период 2: 28 недель ± 10 дней.
Для измерения абсолютных уровней и процентного изменения: - От исходного уровня в сыворотке-скорректированном кальции до и после вмешательства в конце лечения. - В соотношении сыворотки-скорректированного кальция к ПТГ ([мг/дл]/[пг/мл]) до и после вмешательства в конце исследования. - От исходного уровня в фракционной экскреции кальция в конце лечения. - От исходного уровня в нефрогенном цАМФ мочи в конце лечения. - От исходного уровня в сывороточном фосфате в конце лечения. - От исходного уровня в маркерах минерального гомеостаза: 1,25(ОН)2 витамина D и соотношении 1,25(ОН)2 витамина D к ПТГ в конце лечения. - Для определения минимальной эффективной дозы, определяемой как доза, при которой среднее двух наивысших уровней ПТГ увеличивается до 30-40 пг/мл (у лиц с исходным ПТГ <= 20 пг/мл) при отсутствии ДЛТ.
Период 1: 104 дня ± 10 дней. Период 2: 28 недель ± 10 дней.
Периоды 1 и 2 - Оценка потенциальных показателей эффективности PTH-IA при JMC.
Временное ограничение: Период 1: 104 ± 10 дней. Период 2: 28 недель ± 10 дней.
Для измерения изменений: - Канальцевой реабсорбции фосфата и отношения максимальной канальцевой реабсорбции фосфата к СКФ до и после вмешательства в конце лечения. - Маркеров костного обмена (P1NP, BSALP, CTX, остеокальцин) до и после вмешательства. - Метаболической активности предопределенных скелетных сентинельных поражений, представляющих область наиболее интенсивной патологии, измеренной с помощью 18F-NaF ПЭТ/КТ (≤ 5 поражений) до и после вмешательства. - Минеральной плотности предопределенных целевых скелетных поражений, представляющих область наиболее интенсивной патологии, измеренной с помощью 18F-NaF ПЭТ/КТ (≤ 5 поражений) до и после вмешательства. - Оценок нефрокальциноза по данным ультразвукового исследования от исходного уровня до конца лечения (0 - отсутствие нефрокальциноза, 3 - тяжелый). - Параметров HR-pQCT лучевой и большеберцовой костей: общей МПК, кортикальной и трабекулярной МПК; толщины кортикального слоя, пористости кортикального слоя, BV/TV, количества трабекул, их толщины и разделения; жесткости и нагрузки на разрушение периферического скелета.
Период 1: 104 ± 10 дней. Период 2: 28 недель ± 10 дней.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Следователи

  • Главный следователь: Alison M Boyce, M.D., National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

27 мая 2026 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 июня 2029 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 июня 2029 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

18 апреля 2026 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 апреля 2026 г.

Первый опубликованный (Действительный)

21 апреля 2026 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

1 июня 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

29 мая 2026 г.

Последняя проверка

14 мая 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 10001653
  • 001653-D

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Это исследование будет соответствовать Политике обмена данными NIH и правилу регистрации клинических испытаний и представления информации о результатах.

Сроки обмена IPD

Результаты этого исследования будут доступны через 12 месяцев после даты завершения основного исследования.

Критерии совместного доступа к IPD

PI рассмотрит обоснованные запросы квалифицированных исследователей на доступ к клиническим данным.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП
  • МКФ
  • КСО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования ПТГ-ИА

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in India

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться