Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Bezpečnost a účinnost PTH-IA

29. května 2026 aktualizováno: National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Fáze 1/2 otevřená studie první aplikace u lidí se zvyšováním dávky hodnotící bezpečnost a účinnost subkutánního podávání PTH-IA u dospělých a dětí s Jansenovou metafyzární chondrodysplazií (JMC)

Jansenova metafyzární chondrodysplazie (JMC) je velmi vzácné onemocnění, o kterém je známo pouze přibližně 30 osob na celém světě. Je způsobena variantami receptoru parathormonu 1 (PTH1R), které vedou k konstitutivní aktivaci receptoru pro parathormon (PTH) a peptid související s parathormonem (PTHrP). PTH1R je převážně exprimován v ledvinách, kostech a chondrocytech růstových plotének. Jedinci s JMC vyvíjejí závažné růstové postižení, které vede k výraznému nízkému vzrůstu, skolióze, častým zlomeninám, bolesti kostí, abnormalitám minerálních iontů (typicky hyperkalcémie a hyperkalciurie), hypertenzi a chronickému onemocnění ledvin v důsledku nefrokalcinózy a nefrolitiázy. Děti často podstupují vícečetné operace kvůli kostním zlomeninám a deformitám; pohyblivost je běžně narušena, obvykle vyžadující pomocná zařízení pro chůzi. Další komplikace mohou zahrnovat předčasné uzavření lebečních švů a komprese lebečních nervů s potenciální ztrátou zraku a/nebo sluchu [1-3]. Poškození fyzické funkce a potřeba operací souvisejících s komplikacemi mají hluboké škodlivé účinky na kvalitu života osob s JMC. V současné době neexistují žádné schválené terapie pro JMC a nové terapie jsou kriticky potřebné k prevenci nevratných komplikací onemocnění a ke zlepšení kvality života pacientů.

Vynálezci léku, inverzního agonisty parathormonu (PTH-IA), mají značné odborné znalosti jak v základních, tak klinických aspektech molekulární biologie a farmakologie receptoru PTH/PTHrP. Před více než 20 lety popsali první mutace PTH1R u JMC (včetně mutace H223R) a identifikovali určité antagonistické ligandy PTH, které fungují jako inverzní agonisté na mutantních receptorech PTH1R u JMC [2, 4]. Tyto ligandy potlačují zvýšené bazální rychlosti signalizace cAMP mutantního receptoru, jak bylo hodnoceno v kultivovaných buňkách a zvířecích modelech. In vivo studie potvrzují, že ligandy inverzních agonistů mohou být účinné při léčbě JMC. Tato studie zahrnuje použití PTH-IA, 30-aminokyselinového inverzního agonistického ligandu PTH s aminokyselinovou sekvencí [Leu11,dTrp12,Trp23,Tyr36]-PTHrP(7-36)NH2. Předpokládáme, že PTH-IA bude bezpečná a účinná léčba pro osoby s JMC.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Popis studie:

Toto je otevřená studie fáze 1/2 s jednou větví, jejímž cílem je vyhodnotit bezpečnost postupně zvyšovaných dávek PTH-IA podávaných subkutánně dvakrát denně u jedinců s JMC, prováděná v Klinickém centru Národních ústavů zdraví.

Cíle Hlavní cíle

Období 1 – Dospělí

  1. Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost PTH-IA u dospělých s JMC (≥18 let)
  2. Vyhodnotit farmakokinetiku (PK) postupně zvyšovaných dávek PTH-IA u dospělých (≥18 let) s JMC

Období 2 Dospělí a děti

  1. Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost PTH-IA u dospělých a dětí ve věku 3–17 let s JMC
  2. Vyhodnotit farmakokinetiku (PK) postupně zvyšovaných dávek PTH-IA u dětí ve věku 3–17 let s JMC
  3. Vyhodnotit účinek PTH-IA na hladiny PTH v séru u dětí a dospělých s JMC

Vedlejší cíle

Období 1 a 2

  1. Identifikovat optimální dávkové rozmezí PTH-IA
  2. Vyhodnotit potenciální ukazatele účinnosti PTH-IA u JMC

Průzkumné cíle

Období 1 a 2

  1. Vyhodnotit účinek PTH-IA na fyzickou funkci
  2. Vyhodnotit účinek PTH-IA na bolest a kvalitu života související se zdravím (QOL)
  3. Vyhodnotit imunogenicitu PTH-IA
  4. Popsat základní histologické charakteristiky kostních lézí u JMC a odpověď na léčbu

Koncové body Hlavní koncové body

Období 1

  1. Dávkově limitující toxicity (DLT) a výskyt, závažnost, závažnost a příčinná souvislost všech nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAE)
  2. PK parametry po postupně zvyšovaných dávkách PTH-IA

Období 2

  1. Dávkově limitující toxicity (DLT) a výskyt, závažnost, závažnost a příčinná souvislost všech nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAE)
  2. PK parametry po postupně zvyšovaných dávkách PTH-IA
  3. Změna sérového PTH od výchozí hodnoty do konce léčby

Vedlejší koncové body

Období 1 a 2

  1. Absolutní hladiny a procentuální změna od výchozí hodnoty v sérovém korigovaném vápníku před a po zásahu na konci léčby
  2. Absolutní hladiny a změna poměru sérového korigovaného vápníku k PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) před a po zásahu na konci studie
  3. Absolutní hladiny a procentuální změna od výchozí hodnoty ve frakční exkreci vápníku na konci léčby
  4. Změna tubulární reabsorpce fosfátu a poměru maximální tubulární reabsorpce fosfátu k GFR mezi před a po zásahu na konci léčby
  5. Absolutní hladiny a procentuální změna od výchozí hodnoty v nefrogenním cAMP v moči na konci léčby
  6. Absolutní hladiny a procentuální změna od výchozí hodnoty v sérovém fosfátu na konci léčby
  7. Změna markerů kostního obratu (P1NP, BSALP, CTX, osteokalcin) mezi před a po zásahu na konci léčby
  8. Absolutní hladiny a procentuální změna od výchozí hodnoty v markerech minerální homeostázy: 1,25(OH)2 vitamin D a poměr 1,25(OH)2 vitaminu D k PTH na konci léčby
  9. Změna předdefinované metabolické aktivity sentinelové skeletální léze představující oblast nejintenzivnější patologie měřené pomocí 18F-NaF PET/CT (≤5 lézí) mezi před a po zásahu na konci léčby
  10. Změna předdefinované minerální denzity cílové skeletální léze představující oblast nejintenzivnější patologie měřené pomocí 18F-NaF PET/CT (≤5 lézí) mezi před a po zásahu na konci léčby
  11. Změna skóre nefrokalcinózy na ultrazvuku od výchozí hodnoty do konce léčby (0–žádná nefrokalcinóza a 3–těžká nefrokalcinóza)
  12. Změna parametrů HR-pQCT poloměru a holenní kosti: celková BMD, kortikální a trabekulární BMD; kortikální tloušťka, kortikální pórovitost, BV/TV, trabekulární počet, tloušťka a separace; tuhost a zatížení při porušení periferního skeletu
  13. Minimálně účinná dávka definovaná jako dávka, při které se průměr dvou nejvyšších hladin PTH zvýší na 30–40 pg/ml (u jedinců s výchozí hladinou PTH ≤20 pg/ml) při absenci DLT. U jedinců s výchozí hladinou PTH >20 pg/ml bude optimální dávka dávka, při které se průměr dvou nejvyšších získaných hladin PTH zvýší na 55–65 pg/ml při absenci DLT.

Průzkumné koncové body

Období 1 a 2

  1. Změna od výchozí hodnoty v rozsahu pohybu horních a dolních končetin
  2. Změna od výchozí hodnoty ve zkoušce síly oboustranných kolenních a loketních kloubů
  3. Změna od výchozí hodnoty v hodnocení chůze
  4. Změna od výchozí hodnoty v hodnocení skeletálního zakřivení
  5. Změna od výchozí hodnoty v rychlosti chůze
  6. Změna od výchozí hodnoty ve skóre PROMIS intenzity bolesti, interference bolesti, mobility a únavy
  7. Vývoj a charakterizace protilátek proti léčivu (ADA)
  8. Histologie lézí JMC hodnocená biopsií kosti

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

12

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
        • Nábor
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Kontakt:
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Telefonní číslo: TTY dial 711 800-411-1222
          • E-mail: ccopr@nih.gov

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dítě
  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

  • KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Aby byl jednotlivec způsobilý k účasti v této studii, musí splňovat všechna následující kritéria:

  1. Ochota účastníka a/nebo zákonného zástupce podepsat písemný informovaný souhlas, který musí být získán před zahájením studijních procedur.

  2. Období 1: Dospělí ≥18 let

    Období 2: Dospělí a děti ve věku 3–17 let

  3. Minimální tělesná hmotnost 35 kg pro účast v Období 1 a 18 kg pro účast v Období 2.
  4. Přítomnost aktivující germinální mutace PTH1R (H223R, I458K, I458R, T410P nebo T410R)

  5. Ženské účastnice s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním jedné formy vysoce účinné antikoncepce. Vysoce účinná antikoncepce zahrnuje:

    Úplnou sexuální abstinenci (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastnice). Periodickou abstinenci (např. kalendářovou, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a přerušovanou soulož nelze považovat za přijatelné metody antikoncepce.

    Sterilizaci ženy (chirurgické odstranění obou vaječníků s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby.

    Sterilizaci muže (alespoň 6 měsíců před screeningem). Pro ženské účastnice studie by měl být vasektomizovaný mužský partner po dobu trvání studie jejím jediným partnerem.

    Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce s obdobnou účinností (míra selhání <1 %), například hormonálního vaginálního kroužku nebo transdermální hormonální antikoncepce

    Zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)

    Bariérové metody antikoncepce správně používané mužským partnerem: kondom nebo okluzívní pesar (bránice nebo cervikální/klenbové čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

  6. Pro muže s reprodukčním potenciálem: používání kondomů nebo jiných výše popsaných metod k zajištění účinné antikoncepce s partnerkou.
  7. Prohlášená ochota dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie, včetně schopnosti a ochoty cestovat do Klinického centra NIH.

KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ:

Jednotlivec, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

  1. Těhotenství nebo kojení
  2. 25-hydroxyvitamin D ≤20 ng/mL. Pacienti budou mít nárok na opětovný screening po doplňovacím období trvajícím až 6 měsíců.
  3. Klinicky významné onemocnění ledvin s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) ≤45 mL/min/1,73 m².
  4. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >2krát vyšší než horní mez normálu. Pokud je přítomna transaminitida, budou mít pacienti nárok na opětovný screening po dobu až 6 měsíců.
  5. Hb <12 g/dl u žen a dívek ≥16 let, ≤13 g/dl u mužů a chlapců ≥16 let a ≤11,5 g/dl u dětí ≤15 let. Pokud jsou snížené hladiny hemoglobinu spojeny s nedostatkem železa, vitaminu B12 nebo folátu, budou mít pacienti nárok na opětovný screening po doplňovacím období trvajícím až 6 měsíců.
  6. Přecitlivělost nebo nesnášenlivost na jakoukoli účinnou látku nebo pomocnou látku PTH-IA
  7. Anamnéza chirurgického odstranění všech příštítných tělísek.
  8. Léčba bisfosfonáty do 6 měsíců před screeningem
  9. Léčba denosumabem do 3 měsíců před screeningem
  10. Léčba thiazidy do 4 týdnů před screeningem
  11. Jakékoli další významné zdravotní stavy, které podle názoru studijního týmu mohou představovat obavy z bezpečnosti účastníka nebo potíže s interpretací dat.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Léčba pomocí PTH-IA
Všichni účastníci obdrží PTH-IA po dobu až 90 +/- 7 dní v období 1 a 24 týdnů +/- 7 dní v období 2.
Lék: PTH-IA
PTH-IA je peptid sestávající z 30 aminokyselin, který by měl působit jako inverzní agonista, snižující podíl mutantních receptorů PTH1R v aktivní konformaci, což vede k redukci bazální signalizace cAMP. Tato hypotéza je založena na výsledcích léčby buněk a zvířecích modelů s různými mutacemi PTH1R pozorovanými u jedinců s JMC pomocí PTH-IA. In-vitro studie HEK293 buněk stabilně transfekovaných Glosensor cAMP reportérem a plazmidy exprimujícími různé konstitučně aktivní mutantní alely PTH1R spojené s JMC (H223R, I458K, I458R, T410P a T410R) ukázaly, že buňky vykazovaly tvorbu cAMP nezávislou na agonistech. Léčba buněk exprimujících různé mutace PTH1R pomocí PTH-IA vedla k rychlé a trvalé redukci bazální signalizace cAMP, což naznačuje, že peptid může působit jako inverzní agonista a tím snižuje podíl mutantních receptorů v aktivní konformaci.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Periody 1 - Dospělí: Vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti přípravku PTH-IA u dospělých pacientů s JMC (>= 18 let)
Časové okno: 104 ± 10 dnů
Posoudit dávkově limitující toxicity (DLT) a výskyt, závažnost, závažnost a kauzalitu všech léčbou vyvolaných nežádoucích příhod (TEAE).
104 ± 10 dnů
Období 1 - Dospělí: Vyhodnotit farmakokinetiku (PK) mnohonásobně stoupajících dávek PTH-IA u dospělých (≥ 18 let) s JMC
Časové okno: 104 +/- 10 dnů
K určení farmakokinetických parametrů po opakovaném podávání vzestupných dávek PTH-IA.
104 +/- 10 dnů
Období 2 – dospělí a pediatrie: Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost PTH-IA u dospělých a dětí ve věku 3–17 let s JMC.
Časové okno: 28 týdnů +/- 10 dní
Pro posouzení dávkově limitujících toxicit (DLT) a výskytu, závažnosti, závažnosti a kauzality všech nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAE).
28 týdnů +/- 10 dní
Období 2 - Dospělí a pediatrie: Vyhodnotit farmakokinetiku (PK) mnohonásobně vzestupných dávek PTH-IA u dětí ve věku 3–17 let s JMC.
Časové okno: 28 týdnů +/- 10 dní
Ke stanovení farmakokinetických parametrů po opakovaném podání stoupajících dávek PTH-IA.
28 týdnů +/- 10 dní
Období 2 – Dospělí a pediatrie: Vyhodnotit účinek PTH-IA na hladinu PTH v séru u dětí a dospělých s JMC.
Časové okno: 28 týdnů ± 10 dní
Pro vyhodnocení změn hladiny PTH v séru od výchozí hodnoty do konce léčby.
28 týdnů ± 10 dní

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Období 1 a 2 - Identifikace optimálního dávkovacího rozsahu PTH-IA.
Časové okno: Období 1: 104 ± 10 dní. Období 2: 28 týdnů ± 10 dní.
Pro měření absolutních hladin a procentuální změny: - Od výchozí hodnoty v séru korigovaném vápníku před a po zásahu na konci léčby. - V poměru sérum korigovaného vápníku k PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) před a po zásahu na konci studie. - Od výchozí hodnoty ve frakční exkreci vápníku na konci léčby. - Od výchozí hodnoty v močovém nefrogenním cAMP na konci léčby. - Od výchozí hodnoty v sérovém fosfátu na konci léčby. - Od výchozí hodnoty v markerech minerální homeostázy: 1,25(OH)2 vitamin D a poměru 1,25(OH)2 vitamin D k PTH na konci léčby. - Pro stanovení minimální účinné dávky definované dávkou, při které průměr dvou nejvyšších hladin PTH vzroste na 30-40 pg/ml (u jedinců s výchozí PTH <= 20 pg/ml) při absenci DLTs.
Období 1: 104 ± 10 dní. Období 2: 28 týdnů ± 10 dní.
Období 1 a 2 - Vyhodnocení potenciálních ukazatelů účinnosti PTH-IA u JMC.
Časové okno: Období 1: 104 ± 10 dnů. Období 2: 28 týdnů ± 10 dnů.
Pro měření změny: - Tubulární reabsorpce fosfátu a poměr maximální tubulární reabsorpce fosfátu k GFR mezi stavem před a po intervenci na konci léčby. - Markery kostní remodelace (P1NP, BSALP, CTX, osteokalcin) mezi stavem před a po intervenci. - Předem definovaná metabolická aktivita sentinelové skeletální léze představující oblast nejintenzivnější patologie měřená pomocí 18F-NaF PET/CT (<= 5 lézí) mezi stavem před a po intervenci. - Předem definovaná minerální hustota cílové skeletální léze představující oblast nejintenzivnější patologie měřená pomocí 18F-NaF PET/CT (<= 5 lézí) mezi stavem před a po intervenci. - Skóre nefrokalcinózy na ultrazvuku od výchozího stavu do konce léčby (0-žádná nefrokalcinóza až 3-těžká). - Parametry HR-pQCT pro radius a tibii: celková BMD, kortikální a trabekulární BMD; kortikální tloušťka, kortikální porozita, BV/TV, počet trabekul, tloušťka a separace; tuhost a zatížení při poruše periferní kostry.
Období 1: 104 ± 10 dnů. Období 2: 28 týdnů ± 10 dnů.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Alison M Boyce, M.D., National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

27. května 2026

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. června 2029

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. června 2029

Termíny zápisu do studia

První předloženo

18. dubna 2026

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

18. dubna 2026

První zveřejněno (Aktuální)

21. dubna 2026

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

1. června 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

29. května 2026

Naposledy ověřeno

14. května 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 10001653
  • 001653-D

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Tato studie bude v souladu s politikou sdílení dat NIH a pravidlem pro registraci klinických studií a předkládání výsledných informací.

Časový rámec sdílení IPD

Výsledky této studie budou zveřejněny 12 měsíců po datu dokončení primární studie.

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

PI bude posuzovat odůvodněné žádosti kvalifikovaných výzkumníků o přístup ke klinickým údajům.

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY
  • MÍZA
  • ICF
  • CSR

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na PTH-IA

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Sweden

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit