Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Säkerhet och effektivitet av PTH-IA

5 augusti 2026 uppdaterad av: National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

En fas 1/2 öppen, första-på-människan, doseskalerande säkerhets- och effektstudie som utvärderar subkutan administrering av PTH-IA hos vuxna och barn med Jansen's metafysära kondrodysplasi (JMC)

Jansens Metaphyseal Chondrodysplasia (JMC) är en mycket ovanlig sjukdom med endast cirka 30 personer som är kända att ha sjukdomen världen över. Det orsakas av parathyroidhormon 1-receptor (PTH1R)-varianter som leder till konstitutiv aktivering av receptorn för parathyroidhormon (PTH) och parathyroidhormonrelaterat peptid (PTHrP). PTH1R uttrycks huvudsakligen i njurarna, ben och tillväxtplattans kondrocyter. Individer med JMC utvecklar svår tillväxtnedsättning som resulterar i betydande kortvuxenhet, skolios, frekventa frakturer, bensmärta, mineraljonavvikelser (typiskt hyperkalcemi och hyperkalciuri), hypertoni och kronisk njursjukdom på grund av nefrokalcinos och nefrolitiasis. Barn genomgår ofta flera operationer för skelettfrakturer och deformationer; rörligheten är vanligtvis nedsatt och kräver vanligtvis hjälpmedel för gång. Andra komplikationer kan inkludera för tidig slutenhet av kranialsuturer och kranialnervkompressioner med risk för syn- och/eller hörselnedsättning [1-3]. Fysisk funktionsnedsättning och behovet av komplikationsrelaterade operationer har djupgående skadliga effekter på livskvaliteten hos individer med JMC. Det finns för närvarande inga godkända terapier för JMC, och nya terapier behövs kritiskt för att förhindra irreversibla sjukdomskomplikationer och förbättra patienternas livskvalitet.

Uppfinnarna av läkemedlet, parathyroidhormoninvers agonist (PTH-IA), har betydande expertis inom både de grundläggande och kliniska aspekterna av PTH/PTHrP-receptorers molekylärbiologi och farmakologi. De rapporterade de första PTH1R JMC-mutationerna (inklusive H223R-mutationen) för över 20 år sedan och identifierade vissa PTH-antagonistligander som fungerar som inversa agonister på PTH1R JMC-mutantreceptorer [2, 4]. Dessa ligander undertrycker mutantreceptorns förhöjda basala cAMP-signalering, som bedömts i odlade celler och djurmodeller. In vivo-studier bekräftar att inversa agonistligander kan vara effektiva för att behandla JMC. Denna studie innefattar användningen av PTH-IA, en 30-aminosyra PTH-invers agonistligand med aminosyrasekvensen [Leu11,dTrp12,Trp23,Tyr36]-PTHrP(7-36)NH2. Vi hypoteserar att PTH-IA kommer att vara en säker och effektiv behandling för individer med JMC.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Studiebeskrivning:

Detta är en fas 1/2 öppen, enarmad studie för att utvärdera säkerheten hos flera stigande doser av PTH-IA som administreras subkutant två gånger om dagen hos individer med JMC som genomförs på National Institutes of Health Clinical Center.

Mål Primära mål

Period 1 - Vuxna

  1. Utvärdera säkerheten och tolerabiliteten hos PTH-IA hos vuxna med JMC (>=18 år)
  2. Utvärdera farmakokinetiken (PK) hos flera stigande doser av PTH-IA hos vuxna (>= 18 år) med JMC

Period 2 Vuxna och pediatri

  1. Utvärdera säkerheten och tolerabiliteten hos PTH-IA hos vuxna och barn i åldern 3-17 år med JMC
  2. Utvärdera farmakokinetiken (PK) hos flera stigande doser av PTH-IA hos barn i åldern 3-17 år med JMC
  3. Utvärdera effekten av PTH-IA på serum-PTH-nivåer hos barn och vuxna med JMC

Sekundära mål

Perioder 1 och 2

  1. Identifiera det optimala dosintervallet för PTH-IA
  2. Utvärdera potentiella mått på effektivitet hos PTH-IA i JMC

Utforskande mål

Perioder 1 och 2

  1. Utvärdera effekten av PTH-IA på fysisk funktion
  2. Utvärdera effekten av PTH-IA på smärta och hälsorelaterad livskvalitet (QOL)
  3. Utvärdera immunogeniciteten hos PTH-IA
  4. Beskriv de baslinje- och behandlingsresponshistologiska egenskaperna hos benläsioner i JMC

Endpunkter Primära slutpunkter

Period 1

  1. Dosbegränsande toxiciteter (DLTs) och förekomst, svårighetsgrad, allvarlighet och orsakssamband för alla behandlingsrelaterade biverkningar (TEAEs)
  2. PK-parametrar efter flera stigande doser av PTH-IA

Period 2

  1. Dosbegränsande toxiciteter (DLTs) och förekomst, svårighetsgrad, allvarlighet och orsakssamband för alla behandlingsrelaterade biverkningar (TEAEs)
  2. PK-parametrar efter flera stigande doser av PTH-IA
  3. Förändring i serum-PTH från baslinje till behandlingsslut

Sekundära slutpunkter

Perioder 1 och 2

  1. Absoluta nivåer och procentuell förändring från baslinje i serumkorrigerat kalcium före och efter intervention vid behandlingsslut
  2. Absoluta nivåer och förändring i förhållandet mellan serumkorrigerat kalcium och PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) före och efter intervention vid studiens slut
  3. Absoluta nivåer och procentuell förändring från baslinje i fraktionell utsöndring av kalcium vid behandlingsslut
  4. Förändring i tubulär reabsorption av fosfat och förhållandet mellan tubulär maximal reabsorption av fosfat och GFR mellan före och efter intervention vid behandlingsslut
  5. Absoluta nivåer och procentuell förändring från baslinje i urin-nephrogenous cAMP vid behandlingsslut
  6. Absoluta nivåer och procentuell förändring från baslinje i serumfosfat vid behandningsslut
  7. Förändring i benomsättningsmarkörer (P1NP, BSALP, CTX, osteokalcin) mellan före och efter intervention vid behandningsslut
  8. Absoluta nivåer och procentuell förändring från baslinje i markörer för mineralhomeostas: 1,25(OH)2 vitamin D och förhållandet mellan 1,25(OH)2 vitamin D och PTH vid behandningsslut
  9. Förändring i fördefinierad sentinel skelettläsion metabolisk aktivitet som representerar region med mest intensiv patologi som mäts med 18F-NaF PET/CT (<= 5 läsioner) mellan före och efter intervention vid behandningsslut
  10. Förändring i fördefinierad målskelettläsion mineraldensitet som representerar region med mest intensiv patologi som mäts med 18F-NaF PET/CT (<= 5 läsioner) mellan före och efter intervention vid behandningsslut
  11. Förändring i nefrokalcinos-poäng på ultraljud från baslinje till behandningsslut (0-ingen nefrokalcinos och 3-svår nefrokalcinos)
  12. Förändring i HR-pQCT-parametrar för radius och tibia: total BMD, kortikal och trabekulär BMD; kortikaltjocklek, kortikal porositet, BV/TV, trabekulärt antal, tjocklek och separation; styvhet och brottbelastning av perifert skelett
  13. Minimal effektiv dos definierad av dos vid vilken medelvärdet av de två högsta PTH-nivåerna ökar till 30-40 pg/mL (hos individer med baslinje-PTH <= 20 pg/mL) i avsaknad av DLTs. Hos individer med baslinje-PTH >20 pg/mL kommer den optimala dosen att vara dosen vid vilken medelvärdet av de två högsta erhållna PTH-nivåerna ökar till 55-65 pg/mL i avsaknad av DLTs.

Utforskande slutpunkter

Perioder 1 och 2

  1. Förändring från baslinje i rörelseomfång för övre och nedre extremiteter
  2. Förändring från baslinje i styrketestning av bilateral knä- och armbågsleder
  3. Förändring från baslinje i gångbedömning
  4. Förändring från baslinje i bedömning av skelettböjning
  5. Förändring från baslinje i gånghastighet
  6. Förändring från baslinje i PROMIS smärtintensitet, smärtpåverkan, rörlighet och trötthetspoäng
  7. Utveckling och karakterisering av anti-läkemedelsantikroppar (ADAs)
  8. JMC-läsionshistologi som bedöms av benbiopsier

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

12

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
        • Rekrytering
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Kontakt:
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Telefonnummer: TTY dial 711 800-411-1222
          • E-post: ccopr@nih.gov

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Barn
  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

  • INKLUSIONSKRITERIER:

För att vara berättigad att delta i denna studie måste en individ uppfylla alla följande kriterier:

  1. Deltagarens och/eller vårdnadshavarens vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesformulär, vilket måste erhållas innan studieprocedurerna inleds.

  2. Period 1: Vuxna >=18 år

    Period 2: Vuxna och barn 3-17 år

  3. Minst kroppsvikt 35 kg för deltagande i Period 1 och 18 kg för deltagande i Period 2.
  4. Ha en aktiverande germline-mutation av PTHIR (H223R, I458K, I458R, T410P eller T410R)

  5. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste samtycka till att använda en form av mycket effektiv preventivmedel.
    Mycket effektiv preventivmedel inkluderar:

    Total avhållsamhet (när detta stämmer överens med deltagarens föredragna och vanliga livsstil).
    Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symptotermisk, postägglossningsmetoder) och utdragning är inte acceptabla preventivmetoder.

    Sterilisering av kvinna (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller tubarligering minst sex veckor före studiemedelsbehandling.

    Sterilisering av man (minst 6 månader före screening). För kvinnliga deltagare i studien bör den vasectomiserade manliga partnern vara den enda partnern för den deltagaren under studiens varaktighet.

    Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmedel eller andra former av hormonella preventivmedel med jämförbar effektivitet (misslyckandefrekvens <1%), till exempel hormonell vaginalring eller transdermal hormonprevention

    Placering av en intrauterin anordning (IUD) eller intrauterint system (IUS)

    Barriärpreventivmedel som används korrekt av den manliga partnern: kondom eller ocklusiv kupa (diafragma eller cervix-/valvkupor) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalstift.

  6. För män i fertil ålder: användning av kondomer eller andra metoder som beskrivs ovan för att säkerställa effektiv preventivmedel med partner.
  7. Uttryckt vilja att följa alla studieprocedurer och tillgänglighet under studiens varaktighet, inklusive förmåga och vilja att resa till NIH Clinical Center.

EXKLUSIONSKRITERIER:

En individ som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:

  1. Graviditet eller amning
  2. 25-hydroxyvitamin D <=20 ng/mL. Patienter kommer att vara berättigade till omscreening efter en påfyllnadsperiod på upp till 6 månader.
  3. Kliniskt signifikant njursjukdom med beräknad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) <=45 mL/min/1,73 m².
  4. Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) >2 gånger övre referensgränsen. Om transaminit förekommer kommer patienter att vara berättigade till omscreening under en period på upp till 6 månader.
  5. Hgb <12 gm/dL för kvinnor och flickor >=16 år, <=13 gm/dL för män och pojkar >=16 år, och <=11,5 gm/dL för barn <=15 år. Om minskade hemoglobinhalter är relaterade till järn-, B12- eller folatbrist kommer patienter att vara berättigade till omscreening efter en påfyllnadsperiod på upp till 6 månader.
  6. Överkänslighet eller intolerans mot någon aktiv substans eller hjälpämne i PTH-IA
  7. Anamnes på kirurgisk borttagning av alla paratyroidekörtlar.
  8. Behandling med bisfosfonater inom 6 månader före screening
  9. Behandling med denosumab inom 3 månader före screening
  10. Behandling med tiazider inom 4 veckor före screening
  11. Några andra betydande medicinska tillstånd som, enligt studiegruppens bedömning, kan innebära ett säkerhetsbekymmer för deltagaren eller svårigheter med datatolkning.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Behandling med PTH-IA
Alla deltagare kommer att få PTH-IA i upp till 90±7 dagar i Period 1 och 24 veckor ±7 dagar i Period 2.
Läkemedel: PTH-IA
PTH-IA är ett 30-aminosyra-peptid som förväntas fungera som en invers agonist, vilket minskar andelen mutant PTH1R-receptorer i aktivt konformationsläge och leder till en minskning av den basala cAMP-signaleringen. Denna hypotes baseras på resultat från behandling av celler och djurmodeller som uttrycker de olika PTH1R-mutationer som ses hos individer med JMC med PTH-IA. In-vitro-studier av HEK293-celler som stabilt transfekterats med en Glosensor cAMP-reporter och plamider som uttrycker de olika PTH1R-konstitutivt aktiva mutant-JMC-allelerna (H223R, I458K, I458R, T410P och T410R) visade att cellerna uppvisade agonistoberoende cAMP-generering. Behandling av celler som uttrycker de olika PTH1R-mutationerna med PTH-IA resulterade i en snabb och bestående minskning av den basala cAMP-signaleringen, vilket indikerar att peptiden kan fungera som en invers agonist och därmed minskar andelen mutantreceptorer i aktivt konformationsläge.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Period 1 - Vuxen: Utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av PTH-IA hos vuxna med JMC (>= 18 år)
Tidsram: 104 ± 10 dagar
För att bedöma dosbegränsande toxiciteter (DLTs) samt förekomst, svårighetsgrad, allvarlighet och orsakssamband för alla behandlingsrelaterade biverkningar (TEAEs).
104 ± 10 dagar
Period 1 - Vuxen: Utvärdera farmakokinetiken (PK) för flera stigande doser av PTH-IA hos vuxna (≥ 18 år) med JMC
Tidsram: 104 +/- 10 dagar
För att bestämma PK-parametrar efter upprepade stigande doser av PTH-IA.
104 +/- 10 dagar
Period 2 - Vuxna och pediatri: Utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av PTH-IA hos vuxna och barn i åldern 3–17 år med JMC.
Tidsram: 28 veckor +/- 10 dagar
För att bedöma dosbegränsande toxiciteter (DLT) samt förekomst, svårighetsgrad, allvarlighetsgrad och orsakssamband för alla behandlingsrelaterade biverkningar (TEAE).
28 veckor +/- 10 dagar
Period 2 - Vuxna och pediatrik: Utvärdera farmakokinetiken (PK) för flera stigande doser av PTH-IA hos barn i åldern 3-17 år med JMC.
Tidsram: 28 veckor +/- 10 dagar
För att bestämma PK-parametrar efter flera stigande doser av PTH-IA.
28 veckor +/- 10 dagar
Period 2 - Vuxna och pediatrik: Utvärdera effekten av PTH-IA på serum-PTH-nivåer hos barn och vuxna med JMC.
Tidsram: 28 veckor +/- 10 dagar
Att utvärdera förändringar i serum-PTH från baslinjen till behandlingens slut.
28 veckor +/- 10 dagar

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Period 1 och 2 - Identifiera det optimala dosintervallet för PTH-IA.
Tidsram: Period 1: 104 ± 10 dagar. Period 2: 28 veckor ± 10 dagar.
För att mäta absoluta nivåer och procentuell förändring: - Från baslinjen i serum-korrigerat kalcium före och efter intervention vid behandlingens slut. - I förhållandet mellan serum-korrigerat kalcium och PTH ([mg/dl]/[pg/ml]) före och efter intervention vid studiens slut. - Från baslinjen i fraktionell utsöndring av kalcium vid behandlingens slut. - Från baslinjen i urin-nephrogen cAMP vid behandlingens slut. - Från baslinjen i serumfosfat vid behandlingens slut. - Från baslinjen i markörer för mineralhomeostas: 1,25(OH)2-vitamin D och förhållandet mellan 1,25(OH)2-vitamin D och PTH vid behandlingens slut. - För att definiera den minimalt effektiva dosen definierad som den dos vid vilken medelvärdet av de två högsta PTH-nivåerna ökar till 30-40 pg/mL (hos individer med baslinje-PTH <= 20 pg/mL) i frånvaro av DLTs.
Period 1: 104 ± 10 dagar. Period 2: 28 veckor ± 10 dagar.
Period 1 och 2 - Utvärdera potentiella effektmått för PTH-IA vid JMC.
Tidsram: Period 1: 104 ± 10 dagar. Period 2: 28 veckor ± 10 dagar.
Att mäta förändringen i: - Tubulär reabsorption av fosfat och förhållandet mellan maximal tubulär reabsorption av fosfat och GFR mellan före och efter intervention vid behandlingens slut.- Benomsättningsmarkörer (P1NP, BSALP, CTX, osteokalcin) mellan före och efter intervention.- Fördefinierad sentinel-skelettläsionens metaboliska aktivitet som representerar regionen med mest intensiv patologi mätt med 18F-NaF PET/CT (<= 5 läsioner) mellan före och efter intervention.- Fördefinierad målskelettläsionens mineraldensitet som representerar regionen med mest intensiv patologi mätt med 18F-NaF PET/CT (<= 5 läsioner) mellan före och efter intervention. - Nephrokalcinos-poäng på ultraljud från baslinjen till behandlingens slut (0-ingen nephrokalcinos till 3-svår).- HR-pQCT-parametrar för radius och tibia: total BMD, kortikal och trabekulär BMD; kortikaltjocklek, kortikal porositet, BV/TV, trabekulärt antal, tjocklek och separation; styvhet och brottbelastning av det perifera skelettet.
Period 1: 104 ± 10 dagar. Period 2: 28 veckor ± 10 dagar.

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Utredare

  • Huvudutredare: Alison M Boyce, M.D., National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

27 maj 2026

Primärt slutförande (Beräknad)

1 juni 2029

Avslutad studie (Beräknad)

1 juni 2029

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

18 april 2026

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

18 april 2026

Första postat (Faktisk)

21 april 2026

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

6 augusti 2026

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

5 augusti 2026

Senast verifierad

4 augusti 2026

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 10001653
  • 001653-D

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

Denna studie kommer att följa NIH:s datadelningpolicy och reglerna för registrering av kliniska prövningar och inlämning av resultatinformation.

Tidsram för IPD-delning

Resultaten från denna studie kommer att göras tillgängliga 12 månader efter det primära studieavslutsdatumet.

Kriterier för IPD Sharing Access

PI kommer att överväga rimliga förfrågningar från kvalificerade forskare om tillgång till kliniska data.

IPD-delning som stöder informationstyp

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAV
  • ICF
  • CSR

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera