活体肾移植捐献者长期痛风风险

*背景*

血清尿酸升高是痛风的主要危险因素。肾功能在尿酸调节中起着重要作用，因为肾小球滤过率（GFR）降低会减少尿酸排泄并增加血清尿酸水平。活体肾捐献后，肾切除导致GFR持续降低25%至40%。与这一生理变化一致，捐肾者的血清尿酸水平高于健康非捐肾者，这种差异在捐献后6个月即可观察到，并持续数年。

先前基于人群的研究发现，与健康非捐肾者相比，活体肾捐肾者更有可能被诊断为痛风并接受与痛风相关的药物治疗。然而，这项研究受到较短随访期（中位随访8.4年）的限制。由于与捐献相关的痛风风险仍不确定，捐肾咨询或随访护理中通常不讨论这一问题。随着现在额外十年的行政健康数据可用，本研究将评估活体肾捐肾者与匹配的健康非捐肾者相比的长期痛风风险。

*研究设置和数据来源*

本研究将在ICES（ices.on.ca）进行，该组织是一个独立的非营利研究机构，根据安大略省健康隐私立法被指定为规定实体。这一指定允许ICES在无需个人同意的情况下收集、使用和分析健康与人口信息，用于健康系统评估和改进。根据《个人健康信息保护法》（PHIPA）第45条，该项目的使用数据已被授权，无需研究伦理委员会批准。

在安大略省，本研究将使用关联的行政健康数据库，包括Trillium生命捐赠网络（TGLN）、注册人员数据库（RPDB）、安大略省健康保险计划（OHIP）索赔数据库以及加拿大健康信息研究所（CIHI）的数据集，包括出院摘要数据库（CIHI-DAD）、国家门诊护理报告系统（NACRS）和同日手术（SDS）数据库。由于大多数出院和医生账单数据自1991年开始可用，1992年7月1日将作为招募期的开始。活体肾捐肾者将主要通过TGLN识别，在TGLN数据不完整的期间，使用CIHI-DAD补充捐肾者识别。

阿尔伯塔省和不列颠哥伦比亚省将使用相当的管理数据源，以便进行跨省份的协调分析。所有这些省份的伦理批准均已获得。在阿尔伯塔省，数据将通过阿尔伯塔肾病网络（AKDN）和阿尔伯塔健康服务部（AHS）访问，具体取决于分析人员分配和数据可用性。活体肾捐肾者将使用CIHI-DAD识别，人口统计和生命统计信息将从阿尔伯塔省注册处和生命统计数据库获得。住院、诊断和医疗保健接触信息将从CIHI-DAD、NACRS和阿尔伯塔从业人员索赔数据库获得。

在不列颠哥伦比亚省，数据将通过Population Data BC（PopDataBC）和Healthcare Data Platform BC（HDPBC）访问。活体肾捐肾者将使用来自BC Transplant和患者记录及结果管理信息系统（PROMIS）的数据识别（通过BC Renal访问）；如果不可用，将使用CIHI-DAD。人口统计和生命统计信息将从PopDataBC的整合档案/中央人口统计数据库获得，医疗保健利用数据将来自CIHI-DAD、CIHI-NACRS和PopDataBC的医疗服务计划数据库。

本回顾性队列研究将使用现有的行政医疗保健数据。与观察性研究的最佳实践一致，研究目标、设计和统计分析计划将在结果分析开始前在ClinicalTrials.gov上公开注册。

*研究人群*

活体肾捐肾者将在1992年7月1日至2024年3月31日之间招募，具体取决于数据可用性。捐赠肾切除术的日期将作为队列进入日期。在肾切除术前，活体捐献者接受严格的健康筛查。将使用流行病学的限制和匹配技术选择一个同样健康的一般人群部分。将根据捐肾者队列进入日期的分布（1992年7月1日至2024年3月31日），为所有省内居民分配一个随机的队列进入日期（模拟肾切除日期）。分配模拟肾切除日期后，非捐肾者样本将被限制为没有会阻碍捐献的医疗条件的非捐肾者。此外，仅包括在过去2年内至少拜访过一次家庭医生的人，以确保医疗保健可及性。随访将从队列进入开始，并在首次出现感兴趣的结果、死亡、迁出该省或观察期结束时（2025年3月31日）以最早发生的事件为准进行删失。

*基线特征和匹配*

捐肾者和非捐肾者将按基线特征进行1：10匹配，这些特征可能与痛风风险相关：队列进入日期（捐献/模拟捐献日期）、性别、年龄、居住地（农村与城市）和收入五分位数（如果城市）。基线特征将使用描述性统计汇总。连续变量将以均值（标准差）或中位数（四分位距）报告（视情况而定），分类变量将以计数（百分比）报告。鉴于预计的队列规模较大和假设检验在此背景下的局限性，将在匹配前后使用标准化均值差（SMD）评估队列进入时捐肾者与非捐肾者之间的差异，值大于0.10表示有意义的不平衡。在数据可用的情况下，还将描述捐献者特有的特征，包括肾切除前的肾功能和供受者关系。

*结局*

主要结局是首次记录有痛风诊断的医疗保健接触（≥2次医生索赔在不同日期且在3年内；第二次索赔日期将定义事件日期、因痛风急诊就诊或因痛风住院）。次要结局包括接受以下复合药物的已配发处方：别嘌醇、秋水仙碱和非布司他，以及每种药物单独统计。

*统计分析*

主要分析将检验活体肾捐献与痛风风险之间的关联。仅考虑首次符合条件的事件。风险比和95%置信区间将使用具有稳健方差估计的Cox比例风险回归模型进行估计，以考虑匹配集内的相关性。

将进行预设的亚组分析，以评估活体肾捐献与痛风（仅主要结局）之间关联的潜在效应修饰。分析将按队列进入年龄（<55岁 vs ≥55岁）、性别（男性 vs 女性）和队列进入时间段（1992-2001年、2002-2012年和2013-2024年）进行分层。对于每个亚组，风险比和95%置信区间将使用具有稳健方差估计的Cox比例风险回归模型进行估计，与主要分析一致。危险因素分析将评估基线特征与主要结局之间的关联，包括年龄（每增加5岁建模）、性别（男性 vs 女性）、城乡（城市 vs 农村居住地）、社区收入五等份（每等份建模）和队列进入年份（每年增加建模）。

为了增强统计功效和泛化性，将使用针对无法共享个体水平数据的多中心研究的隐私保护Cox回归方法，合并来自安大略省、阿尔伯塔省和不列颠哥伦比亚省的主要结局估计值。次要结局将根据数据可用性跨省份合并。隐私保护方法要求从每个省份传输一次汇总水平输出，并产生与汇总个体水平数据相同的估计值。将假设各省份的基线风险独立，混杂控制（如匹配）在各个省份内独立进行。各省份的汇总水平风险集表将安全地传输到协调站点，以估算合并的风险比或风险比及相应的95%置信区间。根据隐私要求，所有细胞大小≤5的信息将在出版物中被抑制（报告为≤5），所有研究人员将遵守适用的数据保密和数据使用协议。

*附加分析*

我们的主要分析将排除在队列进入前已有痛风记录的个人。对于捐献前已有痛风的捐献者，我们将提供随访期间累结局发生率的描述性估计。