Long-Term Risk of Gout in Living Kidney Donors

*Achtergrond*

Verhoogd serum urinezuur is een belangrijke risicofactor voor jicht. De nierfunctie speelt een belangrijke rol bij de regulatie van urinezuur, aangezien een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) de uitscheiding van urinezuur vermindert en het serum urinezuur verhoogt. Levende nierdonatie resulteert in een blijvende vermindering van 25% tot 40% van de GFR na nefrectomie. Consistent met deze fysiologische verandering hebben donoren hogere serum urinezuurspiegels dan gezonde niet-donoren, met verschillen die al zes maanden na donatie waarneembaar zijn en jaren later aanhouden.

Eerder populatieonderzoek vond dat levende nierdonoren vaker gediagnosticeerd werden met jicht en jichtgerelateerde medicatie kregen vergeleken met gezonde niet-donoren. Deze studie was echter beperkt door een kortere follow-up (mediane follow-up 8,4 jaar). Omdat het aan donatie toe te schrijven risico op jicht onzeker blijft, wordt dit meestal niet besproken in donorcounseling of nazorg. Met een extra decennium aan administratieve gezondheidsgegevens die nu beschikbaar zijn, zal deze studie het langetermijnrisico op jicht onder levende nierdonoren evalueren in vergelijking met gematchte gezonde niet-donoren.

*Studieopzet en gegevensbronnen*

Deze studie zal worden uitgevoerd bij ICES (ices.on.ca), een onafhankelijke, non-profit onderzoeksorganisatie die is aangewezen als een voorgeschreven entiteit onder de privacywetgeving inzake gezondheidszorg van Ontario. Deze aanwijzing stelt ICES in staat om gezondheids- en demografische informatie te verzamelen, gebruiken en analyseren zonder individuele toestemming voor de evaluatie en verbetering van het gezondheidssysteem. Het gebruik van gegevens voor dit project is geautoriseerd onder Sectie 45 van de Personal Health Information Protection Act (PHIPA) en vereist geen goedkeuring van een Research Ethics Board.

In Ontario zal de studie gebruik maken van gekoppelde administratieve gezondheidsdatabases, waaronder Trillium Gift of Life Network (TGLN), de Registered Persons Database (RPDB), de Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Claims Database, en datasets van het Canadian Institute for Health Information (CIHI), waaronder de Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS), en Same Day Surgery (SDS) database. Aangezien de meeste gegevens over ziekenhuisontslagen en artsendeclaraties beschikbaar zijn vanaf 1991, zal 1 juli 1992 het begin van de accrualperiode markeren. Levende nierdonoren zullen primair worden geïdentificeerd via TGLN, waarbij CIHI-DAD wordt gebruikt om donoridentificatie aan te vullen in perioden waarin TGLN-gegevens onvolledig zijn.

Vergelijkbare administratieve gegevensbronnen zullen worden gebruikt in Alberta en British Columbia om geharmoniseerde analyses over provincies mogelijk te maken. Alle ethische goedkeuringen zijn verkregen in deze provincies. In Alberta zullen gegevens worden benaderd via het Alberta Kidney Disease Network (AKDN) en Alberta Health Services (AHS), afhankelijk van de toewijzing van analisten en beschikbaarheid van gegevens. Levende nierdonoren zullen worden geïdentificeerd met CIHI-DAD, waarbij demografische en vitale statistieken worden verkregen uit het Alberta Provincial Registry en Vital Statistics databases. Informatie over ziekenhuisopnames, diagnoses en gezondheidszorgcontacten zal worden verkregen uit CIHI-DAD, NACRS en de Alberta Practitioner Claims database.

In British Columbia zullen gegevens worden benaderd via Population Data BC (PopDataBC) en de Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Levende nierdonoren zullen worden geïdentificeerd met gegevens van BC Transplant en het Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS), benaderd via BC Renal; indien niet beschikbaar, zal CIHI-DAD worden gebruikt. Demografische en vitale statistieken zullen worden verkregen uit het Consolidation File/Central Demographics database van PopDataBC, en gegevens over zorggebruik afkomstig zijn uit CIHI-DAD, CIHI-NACRS en het Medical Services Plan database van PopDataBC.

Deze retrospectieve cohortstudie zal gebruik maken van bestaande administratieve gezondheidszorggegevens. In overeenstemming met beste praktijken voor observationeel onderzoek zullen de studiedoelstellingen, het ontwerp en het statistische analyseplan openbaar worden geregistreerd op ClinicalTrials.gov voordat de uitkomstanalyses worden gestart.

*Studiepopulatie*

Levende nierdonoren zullen worden geïdentificeerd in de periode van 1 juli 1992 tot 31 maart 2024, afhankelijk van de beschikbaarheid van gegevens. De datum van de donornefrectomie geldt als de cohortintreedatum. Vóór de nefrectomie ondergaan levende donoren een rigoureuze gezondheidsscreening. Een vergelijkbaar gezond segment van de algemene bevolking zal worden geselecteerd met behulp van epidemiologische technieken van restrictie en matching. Een willekeurige cohortintreedatum (gesimuleerde nefrectomiedatum) zal worden toegekend aan alle personen die ingezetene waren van de provincie, volgens de verdeling van cohortintreedata onder donoren (1 juli 1992 tot 31 maart 2024). Na toekenning van een gesimuleerde nefrectomiedatum zal de steekproef van niet-donoren worden beperkt tot niet-donoren zonder medische aandoeningen die donatie in de weg zouden staan. Daarnaast worden alleen degenen die in de voorgaande 2 jaar minstens één keer een huisarts hebben bezocht, opgenomen om de toegang tot gezondheidszorg te waarborgen. Follow-up begint bij cohortintrede en wordt gecensureerd bij het eerste optreden van de uitkomst van belang, overlijden, emigratie uit de provincie, of het einde van de observatieperiode (31 maart 2025).

*Baselinekenmerken en matching*

Donoren en niet-donoren zullen 1:10 worden gematcht op baselinekenmerken die geassocieerd kunnen zijn met het risico op jicht: cohortintreedatum (datum van donatie/gesimuleerde donatie), geslacht, leeftijd, woonstatus (landelijk vs. stedelijk) en inkomenskwintiel (indien stedelijk). Baselinekenmerken zullen worden samengevat met beschrijvende statistiek. Continue variabelen worden gerapporteerd als gemiddelde (standaarddeviatie) of mediaan (interkwartielafstand [IQR]), naargelang passend, en categorische variabelen als aantallen (percentages). Gezien de verwachte grote cohortomvang en de beperkingen van hypothesetoetsing in deze context, zullen verschillen tussen donoren en niet-donoren bij cohortintrede worden beoordeeld voor en na matching met gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD's), waarbij waarden groter dan 0,10 duiden op een betekenisvolle onbalans. Donorspecifieke kenmerken zullen ook worden beschreven waar gegevens beschikbaar zijn, waaronder nierfunctie vóór nefrectomie en donor-ontvangerrelatie.

*Uitkomsten*

De primaire uitkomst is het eerste gezondheidszorgcontact waarbij jicht als diagnose wordt geregistreerd (≥2 artsendeclaraties op afzonderlijke dagen binnen 3 jaar [de datum van de tweede declaratie definieert de gebeurtenisdatum], bezoek aan spoedeisende hulp voor jicht, of ziekenhuisopname voor jicht). Secundaire uitkomsten zijn het ontvangen van een verstrekt recept voor de combinatie van allopurinol, colchicine of febuxostat, en voor elk medicijn afzonderlijk.

*Statistische analyse*

De primaire analyse zal het verband onderzoeken tussen levende nierdonatie en het risico op jicht. Alleen de eerste kwalificerende gebeurtenis wordt beschouwd. Hazard ratio's (HR's) en 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI's) zullen worden geschat met Cox proportionele hazard regressie met robuuste variantieschatting om rekening te houden met correlatie binnen gematchte sets.

Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd om mogelijke effectmodificatie in het verband tussen levende nierdonatie en jicht (alleen primaire uitkomst) te evalueren. Analyses zullen worden gestratificeerd naar leeftijd bij cohortintrede (<55 vs ≥55 jaar), geslacht (man vs vrouw) en cohortintreperiode (1992-2001, 2002-2012 en 2013-2024). Voor elke subgroep zullen hazard ratio's en 95%-betrouwbaarheidsintervallen worden geschat met Cox proportionele hazard regressie met robuuste variantieschatting, in overeenstemming met de primaire analyse. Risicofactoranalyses zullen het verband evalueren tussen baselinekenmerken en de primaire uitkomst, waaronder leeftijd (gemodelleerd per 5-jaar toename), geslacht (man vs vrouw), stedelijkheid (stedelijk vs landelijke woonplaats), inkomenskwintiel van de buurt (gemodelleerd per kwintiel) en cohortintre jaar (gemodelleerd per 1-jaar toename).

Om de statistische power en generaliseerbaarheid te vergroten, zullen uitkomstschattingen voor de primaire uitkomst uit Ontario, Alberta en British Columbia worden gecombineerd met een privacybehoudende Cox-regressiebenadering voor multisite-studies waarin individuele gegevens niet kunnen worden gedeeld. De secundaire uitkomst zal over provincies worden gecombineerd op basis van beschikbaarheid van gegevens. De privacybehoudende benadering vereist een eenmalige overdracht van samenvattende uitvoer van elke provincie en produceert schattingen die gelijkwaardig zijn aan die verkregen uit gepoolde individuele gegevens. Er wordt uitgegaan van provinciespecifieke baseline hazards, met correctie voor verstorende variabelen (bijv. matching) onafhankelijk binnen elke provincie. Samenvattende risico-set tabellen zullen veilig worden overgedragen aan een coördinerende site om gecombineerde hazard- of risicoratio's met bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen te schatten. In overeenstemming met privacyvereisten zullen alle celgroottes van vijf of kleiner worden onderdrukt (gerapporteerd als ≤5) in publicaties, en al het studeerpersoneel zal voldoen aan de toepasselijke gegevensvertrouwelijkheids- en gegevensgebruiksovereenkomsten.

*Aanvullende analyses*

Onze primaire analyses zullen personen met gedocumenteerde jicht vóór cohortintrede uitsluiten. Voor donoren met jicht vóór donatie zullen we beschrijvende schattingen geven van de cumulatieve incidentie van de uitkomst tijdens de follow-up.