Langzeitrisiko für Gicht bei Lebendnieren Spendern

*Hintergrund*

Erhöhte Serumharnsäure ist ein wesentlicher Risikofaktor für Gicht. Die Nierenfunktion spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Harnsäure, da eine verringerte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) die Harnsäureausscheidung reduziert und den Serumharnsäurespiegel erhöht. Lebendnierenspende führt zu einer anhaltenden Reduktion der GFR um 25 % bis 40 % nach Nephrektomie. Entsprechend dieser physiologischen Veränderung haben Spender höhere Serumharnsäurewerte als gesunde Nichtspender, wobei Unterschiede bereits sechs Monate nach der Spende beobachtet werden und Jahre später bestehen bleiben.

Eine frühere bevölkerungsbasierte Forschung ergab, dass Lebendnierenspender im Vergleich zu gesunden Nichtspendern häufiger eine Gichtdiagnose erhalten und gichtbezogene Medikamente einnehmen. Diese Studie war jedoch durch eine kürzere Nachbeobachtungszeit (median 8,4 Jahre) eingeschränkt. Da das der Spende zuzuschreibende Risiko für Gicht weiterhin unsicher ist, wird es in der Spenderberatung oder Nachsorge normalerweise nicht thematisiert. Da nun weitere zehn Jahre administrative Gesundheitsdaten verfügbar sind, wird diese Studie das Langzeitrisiko für Gicht bei Lebendnierenspendern im Vergleich zu gematchten gesunden Nichtspendern bewerten.

*Studiensetting und Datenquellen*

Diese Studie wird am ICES (ices.on.ca) durchgeführt, einer unabhängigen, gemeinnützigen Forschungsorganisation, die im Rahmen der Gesundheitsdatenschutzgesetzgebung Ontarios als verschriebene Einheit ausgewiesen ist. Diese Auszeichnung erlaubt ICES, Gesundheits- und demografische Informationen ohne individuelle Einwilligung zum Zwecke der Bewertung und Verbesserung des Gesundheitssystems zu sammeln, zu nutzen und zu analysieren. Die Nutzung von Daten für dieses Projekt ist gemäß Abschnitt 45 des Personal Health Information Protection Act (PHIPA) genehmigt und bedarf keiner Zustimmung durch eine Ethikkommission.

In Ontario wird die Studie verknüpfte administrative Gesundheitsdatenbanken nutzen, darunter das Trillium Gift of Life Network (TGLN), die Registered Persons Database (RPDB), die Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Claims Database und Datensätze des Canadian Institute for Health Information (CIHI), einschließlich der Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), des National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) und der Same Day Surgery (SDS)-Datenbank. Da die meisten Krankenhausentlassungs- und Arztabrechnungsdaten ab 1991 verfügbar sind, wird der 1. Juli 1992 der Beginn des Akkretionszeitraums sein. Lebendnierenspender werden hauptsächlich über TGLN identifiziert, wobei CIHI-DAD zur Ergänzung der Spenderidentifikation in Zeiten unvollständiger TGLN-Daten verwendet wird.

Vergleichbare administrative Datenquellen werden in Alberta und British Columbia verwendet, um harmonisierte Analysen über die Provinzen hinweg zu ermöglichen. Alle ethischen Genehmigungen wurden in diesen Provinzen eingeholt. In Alberta wird der Datenzugriff über das Alberta Kidney Disease Network (AKDN) und Alberta Health Services (AHS) erfolgen, abhängig von der Analystenzuweisung und Datenverfügbarkeit. Lebendnierenspender werden mittels CIHI-DAD identifiziert; demografische Daten und Vitalstatistiken werden aus dem Alberta Provincial Registry und Vital Statistics Datenbanken bezogen. Informationen zu Krankenhausaufenthalten, Diagnosen und Gesundheitskontakten werden von CIHI-DAD, NACRS und der Alberta Practitioner Claims Datenbank bereitgestellt.

In British Columbia werden die Daten über Population Data BC (PopDataBC) und die Healthcare Data Platform BC (HDPBC) bereitgestellt. Lebendnierenspender werden anhand von Daten von BC Transplant und des Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS) identifiziert, auf die über BC Renal zugegriffen wird; falls nicht verfügbar, wird CIHI-DAD verwendet. Demografische Daten und Vitalstatistiken stammen aus PopDataBCs Consolidation File/Central Demographics Database; Daten zur Gesundheitsnutzung werden von CIHI-DAD, CIHI-NACRS und PopDataBCs Medical Services Plan Datenbank bezogen.

Diese retrospektive Kohortenstudie verwendet vorhandene administrative Gesundheitsdaten. In Übereinstimmung mit bewährten Verfahren für Beobachtungsstudien werden die Studienziele, das Design und der statistische Analyseplan vor Beginn der Ergebnisanalysen auf ClinicalTrials.gov öffentlich registriert.

*Studienpopulation*

Lebendnierenspender werden zwischen dem 1. Juli 1992 und dem 31. März 2024, abhängig von der Datenverfügbarkeit, rekrutiert. Das Datum der Spendennephrektomie dient als Kohorteneintrittsdatum. Vor der Nephrektomie unterziehen sich Lebendspender gründlichen Gesundheitschecks. Analog wird ein gesundes Segment der Allgemeinbevölkerung mittels epidemiologischer Techniken der Einschränkung und des Matchings ausgewählt. Ein zufälliges Kohorteneintrittsdatum (simuliertes Nephrektomie-Datum) wird allen Personen zugewiesen, die Einwohner der Provinz waren, entsprechend der Verteilung der Kohorteneintrittsdaten unter den Spendern (1. Juli 1992 bis 31. März 2024). Nach Zuweisung eines simulierten Nephrektomie-Datums wird die Stichprobe der Nichtspender auf Nichtspender ohne medizinische Bedingungen, die eine Spende ausschließen würden, eingeschränkt. Zusätzlich werden nur diejenigen eingeschlossen, die in den vorangegangenen 2 Jahren mindestens einmal einen Hausarzt aufgesucht haben, um den Zugang zur Gesundheitsversorgung sicherzustellen. Die Nachbeobachtung beginnt mit dem Kohorteneintritt und wird beim ersten Auftreten des interessierenden Endpunkts, Tod, Auswanderung aus der Provinz oder Ende des Beobachtungszeitraums (31. März 2025) zensiert.

*Baseline-Charakteristika und Matching*

Spender und Nichtspender werden 1:10 anhand von Baseline-Charakteristika, die mit dem Gichtrisiko assoziiert sein könnten, gematcht: Kohorteneintrittsdatum (Datum der Spende/simulierten Spende), Geschlecht, Alter, Wohnortstatus (ländlich vs. städtisch) und Einkommensquintil (wenn städtisch). Baseline-Charakteristika werden mittels deskriptiver Statistiken zusammengefasst. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert (Standardabweichung) oder Median (Interquartilsabstand [IQR]) je nach Angemessenheit berichtet, kategoriale Variablen als Zahlen (Prozentsätze). Angesichts der erwarteten großen Kohortengröße und der Einschränkungen des Hypothesentestens in diesem Kontext werden Unterschiede zwischen Spendern und Nichtspendern bei Kohorteneintritt vor und nach dem Matching mittels standardisierter Mittelwertdifferenzen (SMDs) bewertet, wobei Werte über 0,10 ein signifikantes Ungleichgewicht anzeigen. Spenderspezifische Merkmale werden dort beschrieben, wo Daten verfügbar sind, einschließlich Nierenfunktion vor Nephrektomie und Spender-Empfänger-Beziehung.

*Endpunkte*

Der primäre Endpunkt ist der erste Gesundheitskontakt mit dokumentierter Gichtdiagnose (≥2 Arztansprüche an verschiedenen Tagen innerhalb von 3 Jahren [das zweite Anspruchsdatum definiert das Ereignisdatum], Notaufnahmebesuch wegen Gicht oder Krankenhausaufenthalt wegen Gicht). Sekundäre Endpunkte umfassen den Erhalt eines ausgestellten Rezepts für die Kombination von Allopurinol, Colchicin oder Febuxostat sowie für jedes Medikament einzeln.

*Statistische Analyse*

Die primäre Analyse untersucht den Zusammenhang zwischen Lebendnierenspende und dem Risiko für Gicht. Nur das erste qualifizierende Ereignis wird berücksichtigt. Hazard-Ratios (HR) und 95%-Konfidenzintervalle (KI) werden mittels Cox-Proportional-Hazards-Regression mit robuster Varianzschätzung zur Berücksichtigung der Korrelation innerhalb gematchter Sets geschätzt.

Vordefinierte Subgruppenanalysen werden durchgeführt, um mögliche Effektmodifikation im Zusammenhang zwischen Lebendnierenspende und Gicht (nur primärer Endpunkt) zu bewerten. Analysen werden nach Alter bei Kohorteneintritt (<55 vs. ≥55 Jahre), Geschlecht (männlich vs. weiblich) und Kohorteneintrittszeitraum (1992-2001, 2002-2012, 2013-2024) stratifiziert. Für jede Untergruppe werden Hazard-Ratios und 95%-Konfidenzintervalle mittels Cox-Proportional-Hazards-Regression mit robuster Varianzschätzung, analog zur primären Analyse, geschätzt. Risikofaktoranalysen bewerten den Zusammenhang zwischen Baseline-Charakteristika und dem primären Endpunkt, einschließlich Alter (modelliert pro 5-Jahres-Anstieg), Geschlecht (männlich vs. weiblich), Urbanität (städtisch vs. ländlich), Nachbarschaftseinkommensquintil (modelliert pro Quintil) und Aufnahmejahr (modelliert pro 1-Jahres-Anstieg).

Um die statistische Aussagekraft und Generalisierbarkeit zu erhöhen, werden Ergebnis-schätzungen für den primären Endpunkt aus Ontario, Alberta und British Columbia mittels eines datenschutzschonenden Cox-Regressionsansatzes für Multisite-Studien kombiniert, bei dem keine Individualdaten geteilt werden können. Der sekundäre Endpunkt wird je nach Datenverfügbarkeit über die Provinzen hinweg kombiniert. Der Datenschutzansatz erfordert eine einmalige Übertragung von Zusammenfassungsoutputs jeder Provinz und liefert Schätzungen, die mit denen aus gepoolten Individualdaten äquivalent sind. Provinzspezifische Baseline-Hazards werden angenommen, und die Kontrolle von Störfaktoren (z.B. Matching) wird innerhalb jeder Provinz unabhängig durchgeführt. Zusammenfassende Risikset-Tabellen werden sicher an eine koordinierende Stelle übertragen, um kombinierte Hazard- oder Risikoverhältnisse mit entsprechenden 95%-Konfidenzintervallen zu schätzen. In Übereinstimmung mit Datenschutzanforderungen werden alle Zellengrößen von fünf oder weniger in Veröffentlichungen unterdrückt (als ≤5 gemeldet), und alle Studienmitarbeiter halten sich an geltende Datenschutz- und Datennutzungsvereinbarungen.

*Zusätzliche Analysen*

Unsere primären Analysen schließen Personen mit dokumentierter Gicht vor Kohorteneintritt aus. Für Spender mit Gicht vor der Spende werden deskriptive Schätzungen der kumulativen Ereignis-Inzidenz während der Nachbeobachtung bereitgestellt.