Långsiktig risk för gikt hos levande njurdonatorer

*Bakgrund*

Förhöjd urinsyra i serum är en viktig riskfaktor för gikt. Njurens funktion spelar en viktig roll vid reglering av urinsyra, eftersom minskad glomerulär filtreringshastighet (GFR) minskar urinsyrautsöndringen och ökar urinsyranivåerna i serum. Levande njurdonation leder till en varaktig minskning av GFR med 25 till 40 % efter nefrektomi. I linje med denna fysiologiska förändring har donatorer högre urinsyranivåer i serum än friska icke-donatorer, med skillnader som observeras så tidigt som sex månader efter donation och kvarstår flera år senare.

Tidigare populationsbaserad forskning visade att levande njurdonatorer oftare fick diagnosen gikt och fick giktrelaterade läkemedel jämfört med friska icke-donatorer. Denna studie var dock begränsad av en kortare uppföljning (medianuppföljning 8,4 år). Eftersom den donationsattribuerbara risken för gikt fortfarande är osäker diskuteras den vanligtvis inte i donatorrådgivning eller uppföljning. Med ytterligare ett decennium av administrativa hälso- och sjukvårdsdata som nu finns tillgängliga kommer denna studie att utvärdera den långsiktiga risken för gikt bland levande njurdonatorer jämfört med matchade friska icke-donatorer.

*Studiemiljö och datakällor*

Denna studie kommer att genomföras på ICES (ices.on.ca), en oberoende, ideell forskningsorganisation som är utsedd till en föreskriven enhet enligt Ontarios lagstiftning om hälsointegritet. Denna beteckning tillåter ICES att samla in, använda och analysera hälso- och demografisk information utan individuellt samtycke i syfte att utvärdera och förbättra hälso- och sjukvårdssystemet. Användningen av data för detta projekt är auktoriserad enligt avsnitt 45 i Personal Health Information Protection Act (PHIPA) och kräver inte godkännande från en forskningsetisk nämnd.

I Ontario kommer studien att använda länkade administrativa hälso- och sjukvårdsdatabaser, inklusive Trillium Gift of Life Network (TGLN), Registret över personer (RPDB), Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Claim-databasen och datamängder från Canadian Institute for Health Information (CIHI), inklusive Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) och Same Day Surgery (SDS)-databasen. Eftersom de flesta data om sjukhusutskrivningar och läkarfakturering finns tillgängliga från och med 1991, kommer den 1 juli 1992 att markera starten för ansamlingsperioden. Levande njurdonatorer kommer att identifieras främst via TGLN, med CIHI-DAD som används för att komplettera donatoridentifiering under perioder då TGLN-data är ofullständiga.

Jämförbara administrativa datakällor kommer att användas i Alberta och British Columbia för att möjliggöra harmoniserade analyser över provinserna. Alla etiska godkännanden har erhållits i dessa provinser. I Alberta kommer data att nås via Alberta Kidney Disease Network (AKDN) och Alberta Health Services (AHS), beroende på analystilldelning och datatillgänglighet. Levande njurdonatorer kommer att identifieras med hjälp av CIHI-DAD, med demografiska data och vital statistik från Alberta Provincial Registry och Vital Statistics-databaserna. Information om sjukhusvistelser, diagnoser och vårdkontakter kommer från CIHI-DAD, NACRS och Alberta Practitioner Claims-databasen.

I British Columbia kommer data att nås via Population Data BC (PopDataBC) och Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Levande njurdonatorer kommer att identifieras med hjälp av data från BC Transplant och Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS), som nås via BC Renal; om inte tillgängligt kommer CIHI-DAD att användas. Demografiska data och vital statistik kommer från PopDataBC:s Consolidation File/Central Demographics-databas, och data om hälso- och sjukvårdsanvändning kommer från CIHI-DAD, CIHI-NACRS och PopDataBC:s Medical Services Plan-databas.

Denna retrospektiva kohortstudie kommer att använda befintliga administrativa hälso- och sjukvårdsdata. I enlighet med bästa praxis för observationsstudier kommer studiens mål, design och statistiska analysplan att offentliggöras på ClinicalTrials.gov innan resultatanalyserna påbörjas.

*Studiepopulation*

Levande njurdonatorer kommer att ackumuleras mellan 1 juli 1992 och 31 mars 2024, beroende på datatillgänglighet. Datumet för donationsnefrektomin kommer att fungera som kohortens inträdesdatum. Före nefrektomi genomgår levande donatorer en rigorös hälsoundersökning. Ett lika hälsosamt segment av den allmänna befolkningen kommer att väljas med hjälp av epidemiologiska tekniker för begränsning och matchning. Ett slumpmässigt kohortinträdesdatum (simulerat nefrektomidatum) kommer att tilldelas alla personer som var bosatta i provinsen, enligt fördelningen av kohortinträdesdatum bland donatorer (1 juli 1992 till 31 mars 2024). Efter att ett simulerat nefrektomidatum har tilldelats kommer urvalet av icke-donatorer att begränsas till icke-donatorer utan medicinska tillstånd som skulle utesluta donation. Dessutom kommer endast de som har besökt en husläkare minst en gång under de föregående 2 åren att inkluderas för att säkerställa tillgång till hälso- och sjukvård. Uppföljningen kommer att börja vid kohortinträde och censureras vid det tidigaste av den första förekomsten av det intressanta utfallet, dödsfall, emigration från provinsen eller slutet av observationsperioden (31 mars 2025).

*Baslinjeegenskaper och matchning*

Donatorer och icke-donatorer kommer att matchas 1:10 efter baslinjeegenskaper som kan vara associerade med risk för gikt: kohortinträdesdatum (datum för donation/simulerad donation), kön, ålder, bosättningsstatus (landsbygd vs. stad) och inkomstkvintil (om stad). Baslinjeegenskaper kommer att sammanfattas med beskrivande statistik. Kontinuerliga variabler rapporteras som medelvärde (standardavvikelse) eller median (interkvartilavstånd ([IQR]), beroende på vad som är lämpligt, och kategoriska variabler rapporteras som antal (procent). Med tanke på den förväntade stora kohortstorleken och begränsningarna med hypotestestning i detta sammanhang, kommer skillnader mellan donatorer och icke-donatorer vid kohortinträde att bedömas före och efter matchning med hjälp av standardiserade medelskillnader (SMD), där värden över 0,10 indikerar en meningsfull obalans. Donatorspecifika egenskaper kommer också att beskrivas när data finns tillgängliga, inklusive njurfunktion före nefrektomi och relation mellan donator och mottagare.

*Utfall*

Det primära utfallet är den första vårdkontakten med gikt som registrerad diagnos (≥2 läkaranspråk på separata dagar inom 3 år [det andra anspråksdatumet definierar händelsedatumet], akutbesök för gikt eller sjukhusvistelse för gikt). Sekundära utfall inkluderar mottagande av ett expedierat recept på sammansättningen av allopurinol, kolchicin eller febuxostat, och varje läkemedel separat.

*Statistisk analys*

Den primära analysen kommer att undersöka sambandet mellan levande njurdonation och risken för gikt. Endast den första kvalificerande händelsen kommer att beaktas. Hasardkvoter (HR) och 95 % konfidensintervall (KI) kommer att skattas med Cox proportionella hazardregression med robust variansskattning för att ta hänsyn till korrelation inom matchade uppsättningar.

Förspecificerade undergruppsanalyser kommer att utföras för att utvärdera potentiell effektmodifiering i sambandet mellan levande njurdonation och gikt (endast primärt utfall). Analyser kommer att stratifieras efter ålder vid kohortinträde (<55 vs ≥55 år), kön (man vs kvinna) och period för kohortinträde (1992-2001, 2002-2012 och 2013-2024). För varje undergrupp kommer hasardkvoter och 95 % konfidensintervall att skattas med Cox proportionella hazardregression med robust variansskattning, i linje med den primära analysen. Riskfaktoranalyser kommer att utvärdera sambandet mellan baslinjeegenskaper och det primära utfallet, inklusive ålder (modellerad per 5-årsökning), kön (man vs kvinna), ruralitet (stad vs landsbygdsboende), grannskapsinkomstkvintil (modellerad per kvintil) och kohortinträdesår (modellerad per 1-årsökning).

För att förbättra statistisk styrka och generaliserbarhet kommer utfallsskattningar för det primära utfallet från Ontario, Alberta och British Columbia att kombineras med hjälp av en integritetsbevarande Cox-regressionsmetod för multisite-studier där data på individuell nivå inte kan delas. Det sekundära utfallet kommer att kombineras över provinserna baserat på datatillgänglighet. Den integritetsbevarande metoden kräver en enda överföring av sammanfattande utdata från varje provins och producerar skattningar som motsvarar de som erhålls från sammanslagna data på individuell nivå. Provinsspecifika baslinjehasarder kommer att antas, med confounding-kontroll (t.ex. matchning) utförd oberoende inom varje provins. Sammanfattande riskuppsättningstabeller kommer att överföras säkert till en koordinerande plats för att skatta kombinerade hasard- eller riskkvoter med motsvarande 95 % konfidensintervall. I enlighet med integritetskrav kommer alla cellstorlekar på fem eller färre att döljas (rapporteras som ≤5) i publikationer, och all studiepersonal kommer att följa tillämpliga datakonfidentialitets- och datanvändningsavtal.

*Ytterligare analyser*

Våra primära analyser kommer att utesluta individer med dokumenterad gikt före kohortinträde. För donatorer med gikt före donation kommer vi att tillhandahålla beskrivande skattningar av kumulativ utfallsfrekvens under uppföljningen.