Rischio a lungo termine di gotta nei donatori viventi di rene

*Background*

L'acido urico sierico elevato è un fattore di rischio maggiore per la gotta. La funzionalità renale gioca un ruolo importante nella regolazione dell'acido urico, poiché una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare (GFR) diminuisce l'escrezione di acido urico e ne aumenta i livelli sierici. La donazione di rene da vivente comporta una riduzione sostenuta del GFR dal 25% al 40% dopo la nefrectomia. Coerentemente con questo cambiamento fisiologico, i donatori hanno livelli sierici di acido urico più elevati rispetto ai non donatori sani, con differenze osservate già a sei mesi dalla donazione e persistenti negli anni successivi.

Studi di popolazione precedenti hanno evidenziato che i donatori viventi di rene avevano maggiori probabilità di ricevere una diagnosi di gotta e di assumere farmaci correlati alla gotta rispetto ai non donatori sani. Tuttavia, questo studio era limitato da un follow-up più breve (follow-up mediano di 8,4 anni). Poiché il rischio di gotta attribuibile alla donazione rimane incerto, di solito non viene discusso durante la consulenza del donatore o nell'assistenza di follow-up. Con un decennio aggiuntivo di dati sanitari amministrativi ora disponibili, questo studio valuterà il rischio a lungo termine di gotta tra i donatori viventi di rene rispetto ai non donatori sani abbinati.

*Ambiente di Studio e Fonti dei Dati*

Questo studio sarà condotto presso l'ICES (ices.on.ca), un'organizzazione di ricerca indipendente e senza scopo di lucro designata come entità prescritta ai sensi della legislazione sulla privacy sanitaria dell'Ontario. Questa designazione consente all'ICES di raccogliere, utilizzare e analizzare informazioni sanitarie e demografiche senza il consenso individuale per scopi di valutazione e miglioramento del sistema sanitario. L'uso dei dati per questo progetto è autorizzato ai sensi della Sezione 45 del Personal Health Information Protection Act (PHIPA) e non richiede l'approvazione di un comitato etico per la ricerca.

In Ontario, lo studio utilizzerà database sanitari amministrativi collegati, tra cui Trillium Gift of Life Network (TGLN), il Registered Persons Database (RPDB), il database delle richieste di rimborso dell'Ontario Health Insurance Plan (OHIP) e set di dati del Canadian Institute for Health Information (CIHI), tra cui il Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), il National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) e il database Same Day Surgery (SDS). Poiché la maggior parte dei dati di dimissione ospedaliera e di fatturazione medica è disponibile a partire dal 1991, il 1 luglio 1992 segnerà l'inizio del periodo di accumulo. I donatori viventi di rene saranno identificati principalmente attraverso TGLN, con CIHI-DAD utilizzato per integrare l'identificazione dei donatori durante i periodi in cui i dati TGLN sono incompleti.

Fonti di dati amministrativi comparabili saranno utilizzate in Alberta e Columbia Britannica per consentire analisi armonizzate tra le province. Tutte le approvazioni etiche sono state ottenute in queste province. In Alberta, i dati saranno accessibili tramite l'Alberta Kidney Disease Network (AKDN) e l'Alberta Health Services (AHS), in base all'assegnazione dell'analista e alla disponibilità dei dati. I donatori viventi di rene saranno identificati utilizzando CIHI-DAD, con dati demografici e statistiche vitali ottenuti dall'Alberta Provincial Registry e dai database Vital Statistics. Le informazioni su ricoveri, diagnosi e incontri sanitari saranno ottenute da CIHI-DAD, NACRS e dall'Alberta Practitioner Claims database.

In Columbia Britannica, i dati saranno accessibili tramite Population Data BC (PopDataBC) e l'Healthcare Data Platform BC (HDPBC). I donatori viventi di rene saranno identificati utilizzando i dati di BC Transplant e del Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS), accessibili tramite BC Renal; se non disponibili, verrà utilizzato CIHI-DAD. I dati demografici e le statistiche vitali saranno ottenuti dal Consolidation File/Central Demographics database di PopDataBC, e i dati di utilizzo sanitario proverranno da CIHI-DAD, CIHI-NACRS e dal Medical Services Plan database di PopDataBC.

Questo studio di coorte retrospettivo utilizzerà dati sanitari amministrativi esistenti. Coerentemente con le migliori pratiche per la ricerca osservazionale, gli obiettivi dello studio, il disegno e il piano di analisi statistica saranno registrati pubblicamente su ClinicalTrials.gov prima dell'inizio delle analisi degli esiti.

*Popolazione dello Studio*

I donatori viventi di rene saranno arruolati tra il 1 luglio 1992 e il 31 marzo 2024, soggetti alla disponibilità dei dati. La data della nefrectomia di donazione fungerà da data di ingresso nella coorte. Prima della nefrectomia, i donatori viventi sono sottoposti a uno screening sanitario rigoroso. Un segmento altrettanto sano della popolazione generale sarà selezionato utilizzando tecniche epidemiologiche di restrizione e abbinamento. Una data di ingresso nella coorte casuale (data simulata di nefrectomia) sarà assegnata a tutti i residenti della provincia, secondo la distribuzione delle date di ingresso nella coorte tra i donatori (1 luglio 1992 - 31 marzo 2024). Dopo aver assegnato una data simulata di nefrectomia, il campione di non donatori sarà quindi limitato a non donatori senza condizioni mediche che precluderebbero la donazione. Inoltre, saranno inclusi solo coloro che hanno visitato un medico di famiglia almeno una volta nei 2 anni precedenti per garantire l'accesso alle cure sanitarie. Il follow-up inizierà all'ingresso nella coorte e sarà censurato al primo evento tra l'esito di interesse, il decesso, l'emigrazione dalla provincia o la fine del periodo di osservazione (31 marzo 2025).

*Caratteristiche di Base e Abbinamento*

Donatori e non donatori saranno abbinati 1:10 in base alle caratteristiche di base che potrebbero essere associate al rischio di gotta: data di ingresso nella coorte (data di donazione/donazione simulata), sesso, età, stato residenziale (rurale vs. urbano) e quintile di reddito (se urbano). Le caratteristiche di base saranno riassunte utilizzando statistiche descrittive. Le variabili continue saranno riportate come media (deviazione standard) o mediana (intervallo interquartile [IQR]), a seconda dei casi, e le variabili categoriali saranno riportate come conteggi (percentuali). Data la prevista grande dimensione della coorte e i limiti del test di ipotesi in questo contesto, le differenze tra donatori e non donatori all'ingresso nella coorte saranno valutate prima e dopo l'abbinamento utilizzando le differenze medie standardizzate (SMD), con valori superiori a 0,10 che indicano uno squilibrio significativo. Verranno descritte anche le caratteristiche specifiche dei donatori, laddove i dati siano disponibili, inclusa la funzionalità renale pre-nefrectomia e la relazione donatore-ricevente.

*Esiti*

L'esito primario è il primo contatto sanitario con diagnosi di gotta registrata (≥2 richieste di rimborso del medico in giorni separati entro 3 anni [la data della seconda richiesta definirà la data dell'evento], visita al pronto soccorso per gotta o ricovero per gotta). Gli esiti secondari includono la ricezione di una prescrizione dispensata per il composito di allopurinolo, colchicina o febuxostat, e per ciascun farmaco separatamente.

*Analisi Statistica*

L'analisi primaria esaminerà l'associazione tra donazione di rene da vivente e rischio di gotta. Sarà considerato solo il primo evento qualificante. I rapporti di rischio (HR) e gli intervalli di confidenza (IC) al 95% saranno stimati utilizzando la regressione di Cox a rischi proporzionali con stima robusta della varianza per tenere conto della correlazione all'interno degli insiemi abbinati.

Analisi pre-specificate dei sottogruppi saranno eseguite per valutare una possibile modifica dell'effetto nell'associazione tra donazione di rene da vivente e gotta (solo esito primario). Le analisi saranno stratificate per età all'ingresso nella coorte (<55 vs ≥55 anni), sesso (maschio vs femmina) e periodo di ingresso nella coorte (1992-2001, 2002-2012 e 2013-2024). Per ciascun sottogruppo, i rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95% saranno stimati utilizzando la regressione di Cox a rischi proporzionali con stima robusta della varianza, coerentemente con l'analisi primaria. Le analisi dei fattori di rischio valuteranno l'associazione tra le caratteristiche di base e l'esito primario, inclusi età (modellata per aumento di 5 anni), sesso (maschio vs femmina), ruralità (residenza urbana vs rurale), quintile di reddito del vicinato (modellato per quintile) e anno di ingresso nella coorte (modellato per aumento di 1 anno).

Per migliorare la potenza statistica e la generalizzabilità, le stime degli esiti per l'esito primario provenienti da Ontario, Alberta e Columbia Britannica saranno combinate utilizzando un approccio di regressione di Cox che preserva la privacy per studi multi-sito in cui i dati a livello individuale non possono essere condivisi. L'esito secondario sarà combinato tra le province in base alla disponibilità dei dati. L'approccio che preserva la privacy richiede un singolo trasferimento di output a livello di riepilogo da ciascuna provincia e produce stime equivalenti a quelle ottenute dai dati individuali aggregati. Si presupporranno rischi di base specifici per provincia, con controllo dei confondenti (ad esempio, abbinamento) eseguito indipendentemente all'interno di ciascuna provincia. Le tabelle dei dati sui rischi a livello di sintesi saranno trasferite in modo sicuro a un sito di coordinamento per stimare i rapporti di rischio combinati o i rapporti di rischio con corrispondenti intervalli di confidenza al 95%. In conformità con i requisiti di privacy, tutte le dimensioni delle celle pari o inferiori a cinque saranno soppresse (riportate come ≤5) nelle pubblicazioni, e tutto il personale dello studio si atterrà ai contratti applicabili di riservatezza e utilizzo dei dati.

*Analisi Aggiuntive*

Le nostre analisi primarie escluderanno gli individui con gotta documentata prima dell'ingresso nella coorte. Per i donatori con gotta prima della donazione, forniremo stime descrittive dell'incidenza cumulativa dell'esito durante il follow-up.