Risco a Longo Prazo de Gota em Doadores Vivos de Rim

*Antecedentes*

O ácido úrico sérico elevado é um fator de risco importante para a gota.
A função renal desempenha um papel crucial na regulação do ácido úrico, uma vez que a redução da taxa de filtração glomerular (TFG) diminui a excreção de ácido úrico e aumenta os níveis séricos de ácido úrico.
A doação de rim em vida resulta numa redução sustentada de 25% a 40% na TFG após a nefrectomia.
Consistente com esta alteração fisiológica, os dadores apresentam níveis séricos de ácido úrico mais elevados do que os não dadores saudáveis, com diferenças observadas logo aos seis meses após a doação e que persistem anos depois.

Investigação prévia baseada na população concluiu que os dadores de rim em vida tinham maior probabilidade de ser diagnosticados com gota e de receber medicação relacionada com a gota, em comparação com não dadores saudáveis.
No entanto, este estudo foi limitado por um período de seguimento mais curto (mediana de seguimento de 8,4 anos).
Como o risco de gota atribuível à doação permanece incerto, este não é geralmente discutido no aconselhamento ao dador ou nos cuidados de seguimento.
Com uma década adicional de dados administrativos de saúde agora disponíveis, este estudo irá avaliar o risco a longo prazo de gota entre dadores de rim em vida, em comparação com não dadores saudáveis emparelhados.

*Contexto do Estudo e Fontes de Dados*

Este estudo será conduzido no ICES (ices.on.ca), uma organização independente de investigação sem fins lucrativos, designada como entidade prescrita ao abrigo da legislação de privacidade de saúde de Ontário.
Esta designação permite ao ICES recolher, utilizar e analisar informações de saúde e demográficas sem consentimento individual para fins de avaliação e melhoria do sistema de saúde.
A utilização dos dados para este projeto é autorizada pela Secção 45 da Lei de Proteção de Informações Pessoais de Saúde (PHIPA) e não requer aprovação de um Conselho de Ética em Investigação.

Em Ontário, o estudo utilizará bases de dados administrativas de saúde interligadas, incluindo a Trillium Gift of Life Network (TGLN), a Base de Dados de Pessoas Registadas (RPDB), a Base de Dados de Reclamações do Plano de Seguro de Saúde de Ontário (OHIP) e conjuntos de dados do Instituto Canadiano de Informação de Saúde (CIHI), incluindo a Base de Dados Resumo de Alta (CIHI-DAD), o Sistema Nacional de Relatórios de Cuidados Ambulatórios (NACRS) e a base de dados de Cirurgia de Ambulatório (SDS).
Como a maioria dos dados de faturação de altas hospitalares e de médicos está disponível a partir de 1991, o início do período de acumulação será a 1 de julho de 1992.
Os dadores de rim em vida serão identificados principalmente através da TGLN, com a CIHI-DAD a ser utilizada para complementar a identificação de dadores durante períodos em que os dados da TGLN são incompletos.

Fontes de dados administrativas comparáveis serão utilizadas na Alberta e na Colúmbia Britânica para permitir análises harmonizadas entre províncias.
Todas as aprovações éticas foram obtidas nestas províncias.
Na Alberta, os dados serão acedidos através da Alberta Kidney Disease Network (AKDN) e da Alberta Health Services (AHS), dependendo da atribuição de analistas e da disponibilidade dos dados.
Os dadores de rim em vida serão identificados usando a CIHI-DAD, com dados demográficos e de estatísticas vitais obtidos a partir do Registo Provincial da Alberta e bases de dados de Estatísticas Vitais.
Informações sobre hospitalizações, diagnósticos e encontros de cuidados de saúde serão obtidas a partir da CIHI-DAD, NACRS e da base de dados de Reclamações de Médicos da Alberta.

Na Colúmbia Britânica, os dados serão acedidos através do Population Data BC (PopDataBC) e do Healthcare Data Platform BC (HDPBC).
Os dadores de rim em vida serão identificados usando dados da BC Transplant e do Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS), acedidos através da BC Renal; se indisponível, será usada a CIHI-DAD.
Os dados demográficos e de estatísticas vitais serão obtidos a partir do Ficheiro de Consolidação/Base de Dados Demográfica Central do PopDataBC, e os dados de utilização de cuidados de saúde serão provenientes da CIHI-DAD, CIHI-NACRS e da base de dados do Plano de Serviços Médicos do PopDataBC.

Este estudo de coorte retrospetivo utilizará dados administrativos de saúde existentes.
Consistente com as melhores práticas para investigação observacional, os objetivos, design e plano de análise estatística do estudo serão registados publicamente no ClinicalTrials.gov antes do início das análises de resultados.

*População do Estudo*

Os dadores de rim em vida serão acumulados entre 1 de julho de 1992 e 31 de março de 2024, dependendo da disponibilidade dos dados.
A data da nefrectomia de doação servirá como data de entrada na coorte.
Antes da nefrectomia, os dadores em vida são submetidos a uma rigorosa triagem de saúde.
Um segmento igualmente saudável da população em geral será selecionado usando técnicas epidemiológicas de restrição e emparelhamento.
Uma data de entrada na coorte aleatória (data de nefrectomia simulada) será atribuída a todas as pessoas que eram residentes da província, de acordo com a distribuição das datas de entrada na coorte entre os dadores (1 de julho de 1992 a 31 de março de 2024).
Após a atribuição de uma data de nefrectomia simulada, a amostra de não dadores será então restringida a não dadores sem condições médicas que impediriam a doação.
Além disso, apenas aqueles que visitaram um médico de família pelo menos uma vez nos 2 anos anteriores serão incluídos para garantir o acesso aos cuidados de saúde.
O seguimento começará na entrada na coorte e será censurado no mais precoce entre a primeira ocorrência do resultado de interesse, morte, emigração da província, ou o fim do período de observação (31 de março de 2025).

*Características de Base e Emparelhamento*

Dadores e não dadores serão emparelhados 1:10 por características de base que possam estar associadas ao risco de gota: data de entrada na coorte (data de doação/doação simulada), sexo, idade, estatuto residencial (rural vs. urbano) e quintil de rendimentos (se urbano).
As características de base serão resumidas usando estatísticas descritivas.
Variáveis contínuas serão reportadas como média (desvio padrão) ou mediana (intervalo interquartil [IQR]), conforme apropriado, e variáveis categóricas serão reportadas como contagens (percentagens).
Dado o tamanho previsto grande da coorte e as limitações dos testes de hipóteses neste contexto, as diferenças entre dadores e não dadores à entrada na coorte serão avaliadas antes e depois do emparelhamento usando diferenças médias padronizadas (SMDs), com valores superiores a 0,10 a indicar desequilíbrio significativo.
Características específicas dos dadores também serão descritas quando os dados estiverem disponíveis, incluindo a função renal pré-nefrectomia e a relação dador-recetor.

*Resultados*

O resultado primário é a primeira consulta de cuidados de saúde com gota registada como diagnóstico (≥2 reclamações médicas em dias separados no prazo de 3 anos [a data da segunda reclamação definirá a data do evento], visita ao departamento de emergência por gota, ou hospitalização por gota).
Os resultados secundários incluem a receção de uma prescrição dispensada para o composto de alopurinol, colquicina ou febuxostat, e cada medicação separadamente.

*Análise Estatística*

A análise primária examinará a associação entre doação de rim em vida e o risco de gota.
Apenas o primeiro evento qualificante será considerado.
Rácios de risco (HR) e intervalos de confiança (IC) de 95% serão estimados usando a regressão de riscos proporcionais de Cox com estimativa robusta da variância para ter em conta a correlação dentro dos conjuntos emparelhados.

Análises de subgrupo pré-especificadas serão realizadas para avaliar a potencial modificação do efeito na associação entre doação de rim em vida e gota (apenas resultado primário).
As análises serão estratificadas por idade à entrada na coorte (<55 vs ≥55 anos), sexo (masculino vs feminino) e período de entrada na coorte (1992-2001, 2002-2012 e 2013-2024).
Para cada subgrupo, os rácios de risco e intervalos de confiança de 95% serão estimados usando regressão de riscos proporcionais de Cox com estimativa robusta da variância, consistente com a análise primária.
Análises de fator de risco avaliarão a associação entre características de base e o resultado primário, incluindo idade (modelada por aumento de 5 anos), sexo (masculino vs feminino), ruralidade (residência urbana vs rural), quintil de rendimentos da vizinhança (modelado por quintil) e ano de entrada na coorte (modelado por aumento de 1 ano).

Para aumentar o poder estatístico e a generalização, as estimativas de resultados para o resultado primário de Ontário, Alberta e Colúmbia Britânica serão combinadas usando uma abordagem de regressão de Cox que preserva a privacidade para estudos multissítios em que os dados a nível individual não podem ser partilhados.
O resultado secundário será combinado entre províncias com base na disponibilidade dos dados.
A abordagem que preserva a privacidade requer uma única transferência de resultados a nível de resumo de cada província e produz estimativas equivalentes às obtidas a partir de dados individuais agrupados.
Riscos de base específicos da província serão assumidos, com controlo de confundimento (e.g., emparelhamento) realizado independentemente dentro de cada província.
Tabelas de risco-set a nível de resumo serão transferidas de forma segura para um sítio coordenador para estimar rácios de risco ou rácios de risco combinados com intervalos de confiança correspondentes de 95%.
De acordo com os requisitos de privacidade, todos os tamanhos de célula de cinco ou menos serão suprimidos (reportados como ≤5) nas publicações, e todo o pessoal do estudo cumprirá os acordos de confidencialidade e uso de dados aplicáveis.

*Análises Adicionais*

As nossas análises primárias excluirão indivíduos com gota documentada antes da entrada na coorte.
Para dadores com gota antes da doação, forneceremos estimativas descritivas da incidência cumulativa de resultados durante o seguimento.