Langsiktig risiko for urinsyregikt hos levende nyredonorer

*Bakgrunn*

Forhøyet serumurat er en viktig risikofaktor for urinsyre gikt. Nyrefunksjon spiller en viktig rolle i reguleringen av urat, ettersom redusert glomerulær filtrasjonsrate (GFR) reduserer utskillelsen av urat og øker serumuratnivåene. Levende nyredonasjon fører til en vedvarende reduksjon i GFR på 25 % til 40 % etter nefrektomi. I tråd med denne fysiologiske endringen har donorer høyere serumuratnivåer enn friske ikke-donorer, med forskjeller observert allerede seks måneder etter donasjon og vedvarende år senere.

Tidligere populasjonsbasert forskning fant at levende nyredonorer hadde større sannsynlighet for å bli diagnostisert med urinsyre gikt og få foreskrevet giktrelaterte medisiner sammenlignet med friske ikke-donorer. Imidlertid var denne studien begrenset av en kortere oppfølging (median oppfølging 8,4 år). Fordi den donasjonsrelaterte risikoen for urinsyre gikt fortsatt er usikker, blir den vanligvis ikke tatt opp i donorrådgivning eller oppfølgingsbehandling. Med tillegg av et tiår med administrative helsedata nå tilgjengelige, vil denne studien evaluere langsiktig risiko for urinsyre gikt blant levende nyredonorer sammenlignet med matchede friske ikke-donorer.

*Studieoppsett og datakilder*

Denne studien vil bli gjennomført ved ICES (ices.on.ca), en uavhengig, ideell forskningsorganisasjon som er utpekt som en forskrevet enhet under Ontarios helsevernlovgivning. Denne utnevnelsen tillater ICES å samle inn, bruke og analysere helse- og demografisk informasjon uten individuelt samtykke med det formål å evaluere og forbedre helsesystemet. Bruk av data for dette prosjektet er autorisert i henhold til paragraf 45 i Personal Health Information Protection Act (PHIPA) og krever ikke godkjenning fra en forskningsetisk komité.

I Ontario vil studien bruke koblede administrative helsedatabaser, inkludert Trillium Gift of Life Network (TGLN), Registered Persons Database (RPDB), Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Claims Database, og datasett fra Canadian Institute for Health Information (CIHI), inkludert Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) og Same Day Surgery (SDS) database. Siden de fleste sykehusutskrivnings- og legefaktureringsdata er tilgjengelige fra 1991, vil 1. juli 1992 markere starten på inklusjonsperioden. Levende nyredonorer vil primært identifiseres via TGLN, med CIHI-DAD brukt for å supplere donoridentifikasjon i perioder der TGLN-data er ufullstendige.

Sammenlignbare administrative datakilder vil bli brukt i Alberta og Britisk Columbia for å muliggjøre harmoniserte analyser på tvers av provinser. Alle etikkgodkjenninger er innhentet i disse provinsene. I Alberta vil data bli tilgjengelig via Alberta Kidney Disease Network (AKDN) og Alberta Health Services (AHS), avhengig av analytikerens tildeling og datatilgjengelighet. Levende nyredonorer vil bli identifisert ved hjelp av CIHI-DAD, med demografiske data og livsstatistikk innhentet fra Alberta Provincial Registry and Vital Statistics-databasene. Informasjon om sykehusinnleggelser, diagnoser og helsekontakter vil bli hentet fra CIHI-DAD, NACRS og Alberta Practitioner Claims-databasen.

I Britisk Columbia vil data bli tilgjengelig via Population Data BC (PopDataBC) og Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Levende nyredonorer vil bli identifisert ved hjelp av data fra BC Transplant og Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS), hentet via BC Renal; hvis ikke tilgjengelig, vil CIHI-DAD bli brukt. Demografiske og livsstatistikkdata vil bli hentet fra PopDataBCs Consolidation File/Central Demographics-database, og data om helsetjenestebruk vil bli hentet fra CIHI-DAD, CIHI-NACRS og PopDataBCs Medical Services Plan-database.

Denne retrospektive kohortstudien vil bruke eksisterende administrative helsedata. I tråd med beste praksis for observasjonsforskning vil studiens mål, design og statistiske analyseplan bli offentlig registrert på ClinicalTrials.gov før oppstart av resultatanalyser.

*Studiepopulasjon*

Levende nyredonorer vil bli inkludert i perioden 1. juli 1992 til 31. mars 2024, avhengig av datatilgjengelighet. Datoen for donasjonsnefrektomi vil tjene som kohortens inklusjonsdato. Før nefrektomi gjennomgår levende donorer grundig helsescreening. En tilsvarende frisk del av befolkningen generelt vil bli valgt ut ved hjelp av epidemiologiske teknikker med restriksjon og matching. En tilfeldig kohortinkluderingsdato (simulert nefrektomidato) vil bli tildelt alle personer som var bosatt i provinsen, fordelt i henhold til fordelingen av kohortinkluderingsdatoer blant donorer (1. juli 1992 til 31. mars 2024). Etter at en simulert nefrektomidato er tildelt, vil utvalget av ikke-donorer bli begrenset til de uten medisinske tilstander som ville hindre donasjon. I tillegg vil bare de som har besøkt en fastlege minst én gang i løpet av de foregående 2 årene bli inkludert for å sikre tilgang til helsetjenester. Oppfølging starter ved kohortinkludering og vil sensureres ved førstkommende av: første forekomst av det primære endepunktet, død, utvandring fra provinsen, eller slutten av observasjonsperioden (31. mars 2025).

*Grunnlinjekarakteristika og matching*

Donorer og ikke-donorer matches 1:10 basert på grunnlinjekarakteristika som kan være assosiert med risiko for urinsyre gikt: kohortinkluderingsdato (dato for donasjon/simulert donasjon), kjønn, alder, bostedstype (rural vs. urban) og inntektskvintil (hvis urban). Grunnlinjekarakteristika vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk. Kontinuerlige variabler rapporteres som gjennomsnitt (standardavvik) eller median (interkvartilavstand [IQR]), etter hva som passer, og kategoriske variabler oppgis som antall (prosentandel). Gitt forventet stor kohortstørrelse og begrensningene ved hypotesetesting i denne sammenheng, vil forskjeller mellom donorer og ikke-donorer ved kohortinkludering bli vurdert før og etter matching ved hjelp av standardiserte middelforskjeller (SMDs), med verdier over 0,10 som indikerer meningsfull ubalanse. Donorspesifikke karakteristika vil også bli beskrevet der data er tilgjengelige, inkludert nyrefunksjon før nefrektomi og donor-mottaker-relasjon.

*Resultater (Endepunkter)*

Det primære endepunktet er den første helsetjenestekontakten der urinsyre gikt er registrert som diagnose (≥2 legekrav på separate dager innen 3 år [den andre kravdatoen vil være hendelsesdato], besøk på akuttmottak for gikt, eller sykehusinnleggelse for gikt). Sekundære endepunkter inkluderer mottak av en utlevert resept på sammensetningen av allopurinol, kolkisin eller febucksostat, og hvert medikament separat.

*Statistisk analyse*

Den primære analysen vil undersøke sammenhengen mellom levende nyredonasjon og risiko for urinsyre gikt. Bare den første kvalifiserende hendelsen vil bli vurdert. The farstrateforhold (Hazard ratios, HR) og 95 % konfidensintervaller (KI) vil bli estimert ved bruk av Cox proporsjonal hasardregresjon med robust variansestimering for å ta høyde for korrelasjon innenfor matchede sett.

Forhåndsspesifiserte undergruppeanalyser vil bli utført for å vurdere potensiell effektmodifikasjon i assosiasjonen mellom levende nyredonasjon og urinsyre gikt (primært endepunkt kun). Analyser stratifiseres på alder ved kohortinkludering (<55 vs ≥55 år), kjønn (mann vs kvinne), og inklusjonsperiode (1992‑2001, 2002‑2012 og 2013‑2024). For hver undergruppe vil hasardforhold og 95 % konfidensintervaller estimeres ved hjelp av Cox proporsjonal hasardregresjon med robust variansestimering, i tråd med primæranalysen. Risikofaktoranalyser vil evaluere assosiasjonen mellom grunnlinjekjennetegn og primært endepunkt, inkludert alder (per 5-års økning), kjønn (mann vs kvinne), bostedstype (urban vs rural), nabolaginntektskvintil (per kvintil) og inklusjonsår (per 1-års økning).

For å øke statistisk styrke og generaliserbarhet vil resultatestimat for primært endepunkt fra Ontario, Alberta og Britisk Columbia bli kombinert ved hjelp av en personvernbeskyttende Cox-regresjonstilnærming for multisenterstudier der individuelle data ikke kan deles. Sekundære endepunkter vil bli kombinert på tvers av provinser basert på datatilgjengelighet. Den personvernbeskyttende tilnærmingen krever en enkelt overføring av sammendragsresultater fra hver provins og gir estimat tilsvarende de fra samlede individuelle data. Provinsspesifikke basishasard forutsettes, med konfundering justert (f.eks. matching) uavhengig utført i hver provins. Sammendragsrisikotabeller sikres overført til en koordinerende enhet for å estimere kombinerte hasard- eller risikorater med tilhørende 95 % konfidensintervaller. I samsvar med personvernkrav vil alle celletall på 5 eller færre skjules (rapporteres som ≤5) i publikasjoner, og alt studiepersonell vil overholde gjeldende datakonfidensialitets- og dataavbrvaravtaler.

*Ytterligere analyser*

Våre primære analyser vil ekskludere personer med dokumentert urinsyre gikt før kohortinkludering. For donorer med urinsyre gikt før donasjon vil vi gi beskrivende estimater av kumulativ hendelsesinsidens under oppfølging.