Dlouhodobé riziko dny u živých dárců ledvin

*Pozadí*

Zvýšená hladina kyseliny močové v séru je hlavním rizikovým faktorem dny.
Funkce ledvin hraje důležitou roli v regulaci kyseliny močové, protože snížená glomerulární filtrace (GFR) snižuje vylučování kyseliny močové a zvyšuje její hladinu v séru.
Živé dárcovství ledvin vede k trvalému 25% až 40% snížení GFR po nefrektomii.
V souladu s touto fyziologickou změnou mají dárci vyšší hladiny kyseliny močové v séru než zdraví nedárci, přičemž rozdíly jsou pozorovatelné již šest měsíců po darování a přetrvávají i o roky později.

Předchozí populační výzkum zjistil, že u živých dárců ledvin byla častěji diagnostikována dna a užívali léky související s dnou ve srovnání se zdravými nedárci.
Tato studie byla však omezena kratším sledováním (medián sledování 8,4 roku).
Protože riziko dny přisuzované darování zůstává nejisté, obvykle se o něm nehovoří při poradenství dárcům ani v následné péči.
S dalším desetiletím administrativních zdravotních dat, která jsou nyní k dispozici, tato studie vyhodnotí dlouhodobé riziko dny u živých dárců ledvin ve srovnání s párovanými zdravými nedárci.

*Prostředí studie a zdroje dat*

Tato studie bude provedena v ICES (ices.on.ca), nezávislé neziskové výzkumné organizaci označené jako předepsaný subjekt podle ontarijských právních předpisů o ochraně soukromí ve zdravotnictví.
Toto označení umožňuje ICES shromažďovat, používat a analyzovat zdravotní a demografické informace bez individuálního souhlasu pro účely hodnocení a zlepšování zdravotního systému.
Použití dat pro tento projekt je povoleno podle oddílu 45 zákona o ochraně osobních zdravotních informací (PHIPA) a nevyžaduje schválení etickou komisí pro výzkum.

V Ontariu bude studie využívat propojené administrativní zdravotní databáze, včetně Trillium Gift of Life Network (TGLN), databáze registrovaných osob (RPDB), databáze žádostí o zdravotní pojištění Ontaria (OHIP) a datových sad Kanadského institutu pro zdravotní informace (CIHI), včetně Abstraktní databáze propouštění (CIHI-DAD), Národního systému hlášení ambulantní péče (NACRS) a databáze jednodenních chirurgických výkonů (SDS).
Vzhledem k tomu, že většina údajů o propouštění z nemocnic a fakturaci lékařů je k dispozici od roku 1991, začátek akruálního období bude 1. července 1992.
Živí dárci ledvin budou identifikováni primárně prostřednictvím TGLN, přičemž CIHI-DAD bude použita k doplnění identifikace dárců v obdobích, kdy jsou data TGLN neúplná.

V Albertě a Britské Kolumbii budou použity srovnatelné administrativní zdroje dat, aby bylo možné harmonizovat analýzy napříč provinciemi.
V těchto provinciích byla získána všechna etická schválení.
V Albertě budou data zpřístupněna prostřednictvím Alberta Kidney Disease Network (AKDN) a Alberta Health Services (AHS) v závislosti na přidělení analytika a dostupnosti dat.
Živí dárci ledvin budou identifikováni pomocí CIHI-DAD, demografické a vitální statistiky budou získány z Alberta Provincial Registry a databází vitálních statistik.
Informace o hospitalizacích, diagnózách a zdravotních událostech budou získány z CIHI-DAD, NACRS a databáze nároků lékařů v Albertě.

V Britské Kolumbii budou data zpřístupněna prostřednictvím Population Data BC (PopDataBC) a Healthcare Data Platform BC (HDPBC).
Živí dárci ledvin budou identifikováni pomocí dat z BC Transplant a systému Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS), zpřístupněných prostřednictvím BC Renal; pokud nebudou k dispozici, bude použita CIHI-DAD.
Demografické a vitální statistiky budou získány z Konsolidačního souboru/Centrální demografické databáze PopDataBC a údaje o využití zdravotní péče budou pocházet z CIHI-DAD, CIHI-NACRS a databáze Medical Services Plan PopDataBC.

Tato retrospektivní kohortová studie bude využívat stávající administrativní zdravotní data.
V souladu s nejlepšími postupy pro observační výzkum budou cíle studie, design a plán statistické analýzy veřejně registrovány na ClinicalTrials.gov před zahájením analýz výsledků.

*Studijní populace*

Živí dárci ledvin budou akruováni mezi 1. červencem 1992 a 31. březnem 2024, v závislosti na dostupnosti dat.
Datum darovací nefrektomie bude sloužit jako datum vstupu do kohorty.
Před nefrektomií procházejí živí dárci přísným zdravotním screeningem.
Podobně zdravý segment běžné populace bude vybrán pomocí epidemiologických technik restrikce a párování.
Náhodné datum vstupu do kohorty (simulované datum nefrektomie) bude přiděleno všem osobám, které byly rezidenty provincie, podle rozložení dat vstupu do kohorty mezi dárci (1. červenec 1992 až 31. březen 2024).
Po přidělení simulovaného data nefrektomie bude vzorek nedárců omezen na nedárce bez zdravotních stavů, které by bránily darování.
Kromě toho budou zahrnuti pouze ti, kteří navštívili praktického lékaře alespoň jednou v předchozích 2 letech, aby byl zajištěn přístup ke zdravotní péči.
Sledování začne při vstupu do kohorty a bude cenzurováno při prvním výskytu sledovaného výsledku, úmrtí, emigraci z provincie nebo na konci sledovaného období (31. březen 2025).

*Výchozí charakteristiky a párování*

Dárci a nedárci budou párováni v poměru 1:10 podle výchozích charakteristik, které mohou být spojeny s rizikem dny: datum vstupu do kohorty (datum darování/simulovaného darování), pohlaví, věk, místo bydliště (venkov vs. město) a kvintil příjmu (v případě města).
Výchozí charakteristiky budou shrnuty pomocí deskriptivní statistiky.
Spojité proměnné budou uváděny jako průměr (směrodatná odchylka) nebo medián (mezikvartilové rozpětí [IQR]), podle potřeby, a kategorické proměnné budou uváděny jako počty (procenta).
Vzhledem k očekávané velké velikosti kohorty a omezením testování hypotéz v tomto kontextu budou rozdíly mezi dárci a nedárci při vstupu do kohorty hodnoceny před a po párování pomocí standardizovaných průměrných rozdílů (SMD), přičemž hodnoty větší než 0,10 budou indikovat významnou nerovnováhu.
Tam, kde jsou data k dispozici, budou popsány také charakteristiky specifické pro dárce, včetně funkce ledvin před nefrektomií a vztahu dárce-příjemce.

*Výsledky*

Primárním výsledkem je první zdravotní událost s diagnózou dny (≥2 žádosti lékaře v různé dny do 3 let [datum druhé žádosti určí datum události], návštěva pohotovosti pro dnu nebo hospitalizace pro dnu).
Sekundární výsledky zahrnují obdržení vydaného receptu na kombinaci alopurinolu, kolchicinu nebo febuxostatu a každý lék samostatně.

*Statistická analýza*

Primární analýza zkoumá souvislost mezi živým dárcovstvím ledvin a rizikem dny.
Bude zohledněna pouze první kvalifikovaná událost.
Hazard ratios (HR) a 95% intervaly spolehlivosti (CI) budou odhadnuty pomocí Coxova proporcionálního rizika s robustním odhadem rozptylu, aby bylo zohledněno párování.

Budou provedeny předem specifikované analýzy podskupin k vyhodnocení potenciální modifikace účinku v souvislosti mezi živým dárcovstvím ledvin a dnou (pouze primární výsledek).
Analýzy budou stratifikovány podle věku při vstupu do kohorty (<55 vs ≥55 let), pohlaví (muž vs žena) a období vstupu do kohorty (1992-2001, 2002-2012 a 2013-2024).
Pro každou podskupinu budou hazard ratios a 95% intervaly spolehlivosti odhadnuty pomocí Coxova proporcionálního rizika s robustním odhadem rozptylu, v souladu s primární analýzou.
Analýzy rizikových faktorů vyhodnotí vztah mezi výchozími charakteristikami a primárním výsledkem, včetně věku (modelováno jako nárůst o 5 let), pohlaví (muž vs žena), venkovského charakteru (městské vs venkovské bydliště), kvintilu příjmu sousedů (modelováno na kvintil) a roku vstupu do kohorty (modelováno jako nárůst o 1 rok).

Pro zvýšení statistické síly a zobecnitelnosti budou odhady výsledků pro primární výsledek z Ontaria, Alberty a Britské Kolumbie kombinovány pomocí Coxovy regrese zachovávající soukromí pro multicentrické studie, ve kterých nelze sdílet data na individuální úrovni.
Sekundární výsledek bude kombinován napříč provinciemi na základě dostupnosti dat.
Přístup zachovávající soukromí vyžaduje jednorázový přenos sumárních výstupů z každé provincie a produkuje odhady ekvivalentní těm získaným z agregovaných dat na individuální úrovni.
Budou předpokládány province-specifické bazální hazardy, přičemž kontrola zmatení (např. párování) bude provedena nezávisle v každé provincii.
Tabulky rizikových setů na úrovni souhrnu budou bezpečně přeneseny do koordinačního místa k odhadu kombinovaných hazard/risk ratios s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti.
V souladu s požadavky na soukromí budou všechny velikosti buněk pěti nebo méně potlačeny (uvedeny jako ≤5) v publikacích a všichni pracovníci studie budou dodržovat platné dohody o důvěrnosti dat a použití dat.

*Dodatečné analýzy*

Naše primární analýzy vyloučí jedince s dokumentovanou dnou před vstupem do kohorty.
Pro dárce s dnou před darováním poskytneme deskriptivní odhady kumulativní incidence výsledků během sledování.