Langtidsrisiko for urinsur gigt hos levende nyredonorer

*Baggrund*

Forhøjet serumurinsyre er en væsentlig risikofaktor for gigt. Nyrefunktionen spiller en vigtig rolle i reguleringen af urinsyre, da nedsat glomerulær filtrationshastighed (GFR) reducerer udskillelsen af urinsyre og øger serumurinsyreniveauet. Levende nyredonation resulterer i en vedvarende reduktion på 25% til 40% i GFR efter nefrektomi. I overensstemmelse med denne fysiologiske ændring har donorer højere serumurinsyreniveauer end raske ikke-donorer, med forskelle observeret så tidligt som seks måneder efter donation og vedvarende år senere.

Tidligere befolkningsbaseret forskning fandt, at levende nyredonorer var mere tilbøjelige til at blive diagnosticeret med gigt og modtage gigtsrelateret medicin sammenlignet med raske ikke-donorer. Denne undersøgelse var dog begrænset af kortere opfølgning (median opfølgning 8,4 år). Fordi donationsrelateret risiko for gigt fortsat er usikker, diskuteres det normalt ikke i donorrådgivning eller opfølgningspleje. Med et ekstra årti af administrative sundhedsdata nu tilgængeligt, vil denne undersøgelse evaluere den langsigtede risiko for gigt blandt levende nyredonorer sammenlignet med matchede raske ikke-donorer.

*Studieindstilling og datakilder*

Denne undersøgelse vil blive udført ved ICES (ices.on.ca), en uafhængig, non-profit forskningsorganisation udpeget som en foreskrevet enhed under Ontarios sundhedsprivacylovgivning. Denne udpegning tillader ICES at indsamle, bruge og analysere sundheds- og demografisk information uden individuelt samtykke med henblik på sundhedssystemevaluering og forbedring. Brug af data til dette projekt er autoriseret under afsnit 45 af Personal Health Information Protection Act (PHIPA) og kræver ikke godkendelse fra en forskningsetisk komité.

I Ontario vil undersøgelsen bruge sammenkoblede administrative sundhedsdatabaser, herunder Trillium Gift of Life Network (TGLN), Registered Persons Database (RPDB), Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Claims Database og datasæt fra Canadian Institute for Health Information (CIHI), herunder Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) og Same Day Surgery (SDS) database. Da de fleste hospitalsudskrivnings- og lægeafregningsdata er tilgængelige fra 1991, vil den 1. juli 1992 markere starten på optjeningsperioden. Levende nyredonorer vil primært blive identificeret gennem TGLN, med CIHI-DAD brugt til at supplere donoridentifikation i perioder, hvor TGLN-data er ufuldstændige.

Sammenlignelige administrative datakilder vil blive brugt i Alberta og British Columbia for at muliggøre harmoniserede analyser på tværs af provinser. Alle etiske godkendelser er opnået i disse provinser. I Alberta vil data blive tilgået gennem Alberta Kidney Disease Network (AKDN) og Alberta Health Services (AHS), afhængigt af analytikertildeling og datatilgængelighed. Levende nyredonorer vil blive identificeret ved hjælp af CIHI-DAD, med demografiske og vitale statistikker fra Alberta Provincial Registry og Vital Statistics databaser. Information om hospitaliseringer, diagnoser og sundhedsmøder vil blive hentet fra CIHI-DAD, NACRS og Alberta Practitioner Claims database.

I British Columbia vil data blive tilgået gennem Population Data BC (PopDataBC) og Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Levende nyredonorer vil blive identificeret ved hjælp af data fra BC Transplant og Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS), tilgået gennem BC Renal; hvis ikke tilgængeligt, vil CIHI-DAD blive brugt. Demografiske og vitale statistikker vil blive hentet fra PopDataBC's Consolidation File/Central Demographics database, og sundhedsudnyttelsesdata vil blive indhentet fra CIHI-DAD, CIHI-NACRS og PopDataBC's Medical Services Plan database.

Dette retrospektive kohortestudie vil bruge eksisterende administrative sundhedsplejedata. I overensstemmelse med bedste praksis for observationsundersøgelser vil studiets mål, design og statistiske analyseplan blive offentligt registreret på ClinicalTrials.gov før påbegyndelse af resultatanalyser.

*Studiepopulation*

Levende nyredonorer vil blive optjent mellem 1. juli 1992 og 31. marts 2024, afhængigt af datatilgængelighed. Datoen for donationsnefrektomien vil tjene som kohortens indtrædelsesdato. Før nefrektomi gennemgår levende donorer grundig helbredsscreening. Et tilsvarende sundt segment af den generelle befolkning vil blive udvalgt ved hjælp af epidemiologiske teknikker med restriktion og matching. En tilfældig kohorteindtrædelsesdato (simuleret nefrektomidato) vil blive tildelt alle personer, der var bosiddende i provinsen, i henhold til fordelingen af kohorteindtrædelsesdatoer blandt donorer (1. juli 1992 til 31. marts 2024). Efter en simuleret nefrektomidato er tildelt, vil stikprøven af ikke-donorer blive begrænset til ikke-donorer uden medicinske tilstande, der ville udelukke donation. Derudover vil kun dem, der har besøgt en familielæge mindst én gang i de foregående 2 år, blive inkluderet for at sikre sundhedsplejeadgang. Opfølgning vil starte ved kohorteindtrædelse og vil blive censureret ved den tidligste af første forekomst af udfaldsinteressen, død, emigration fra provinsen eller slutningen af observationsperioden (31. marts 2025).

*Baselinekarakteristika og matching*

Donorer og ikke-donorer vil blive matchet 1:10 på baselinekarakteristika, der kan være forbundet med risiko for gigt: kohorteindtrædelsesdato (donations-/simuleret donationsdato), køn, alder, bopælsstatus (landdistrikt vs. by) og indkomstkvintil (hvis by). Baselinekarakteristika vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik. Kontinuerte variabler vil blive rapporteret som gennemsnit (standardafvigelse) eller median (interkvartilområde [IQR]) efter behov, og kategoriske variabler vil blive rapporteret som tællinger (procenter). I betragtning af den forventede store kohortestørrelse og begrænsningerne ved hypotesetestning i denne sammenhæng, vil forskelle mellem donorer og ikke-donorer ved kohorteindtrædelse blive vurderet før og efter matching ved hjælp af standardiserede middelforskelle (SMD), med værdier større end 0.10, der indikerer meningsfuld ubalance. Donorspecifikke karakteristika vil også blive beskrevet, hvor data er tilgængelige, herunder præ-nefrektomi nyrefunktion og donor-modtager-forhold.

*Udfald*

Det primære udfald er det første sundhedsplejemøde med gigt registreret som diagnose (≥2 lægekrav på separate dage inden for 3 år [den anden kravdato vil definere hændelsesdatoen], skadestuebesøg for gigt eller indlæggelse for gigt). Sekundære udfald inkluderer modtagelse af en udleveret recept på sammensætningen af allopurinol, colchicin eller febuxostat, og hvert lægemiddel separat.

*Statistisk analyse*

Den primære analyse vil undersøge sammenhængen mellem levende nyredonation og risikoen for gigt. Kun den første kvalificerende hændelse vil blive overvejet. Fareforhold (HR) og 95% konfidensintervaller (CI) vil blive estimeret ved hjælp af Cox proportional hazards regression med robust variansestimering for at tage højde for korrelation inden for matchede sæt.

Forspecificerede undergruppeanalyser vil blive udført for at evaluere potentiel effektmodifikation i sammenhængen mellem levende nyredonation og gigt (kun primært udfald). Analyser vil blive stratificeret efter alder ved kohorteindtrædelse (<55 vs ≥55 år), køn (mand vs kvinde) og kohorteindtrædelsesperiode (1992-2001, 2002-2012 og 2013-2024). For hver undergruppe vil fareforhold og 95% konfidensintervaller blive estimeret ved hjælp af Cox proportional hazards regression med robust variansestimering i overensstemmelse med den primære analyse. Risikofaktoranalyser vil evaluere sammenhængen mellem baselinekarakteristika og det primære udfald, herunder alder (modelleret pr. 5-års stigning), køn (mand vs kvinde), ruralitet (by vs landdistriktsbopæl), naboskabsindkomstkvintil (modelleret pr. kvintil) og kohorteindtrædelsesår (modelleret pr. 1-års stigning).

For at øge statistisk styrke og generaliserbarhed vil resultatestimater for det primære udfald fra Ontario, Alberta og British Columbia blive kombineret ved hjælp af en privatietsbevarende Cox-regressionstilgang til multistudier, hvor individuelle data ikke kan deles. Det sekundære udfald vil blive kombineret på tværs af provinser baseret på datatilgængelighed. Den privatietsbevarende tilgang kræver en enkelt overførsel af opsummerede output fra hver provins og producerer estimater svarende til dem, der opnås fra samlede individuelle data. Der vil blive antaget provins-specifikke baselinefarer, med confounding-kontrol (f.eks. matching) udført uafhængigt inden for hver provins. Opsummerede risikosæt-tabeller vil blive sikkert overført til et koordinerende sted for at estimere kombinerede fare- eller risikoforhold med tilsvarende 95% konfidensintervaller. I overensstemmelse med privataftaler vil alle cellestørrelser på fem eller færre blive undertrykt (rapporteret som ≤5) i publikationer, og alle studiepersonale vil overholde gældende aftaler om datakonfidentialitet og dataanvendelse.

*Yderligere analyser*

Vores primære analyser vil udelukke personer med dokumenteret gigt før kohorteindtrædelse. For donorer med gigt før donation vil vi give beskrivende estimater af kumulativ udfaldsincidens under opfølgning.