生きている腎臓提供者における痛風の長期リスク

*背景*

血清尿酸値の上昇は痛風の主要な危険因子です。腎機能は尿酸の調節に重要な役割を果たしており、糸球体濾過量（GFR）が低下すると尿酸排泄が減少し、血清尿酸値が上昇します。生体腎ドナーでは、腎摘除術後にGFRが25%から40%持続的に低下します。この生理学的変化と一致して、ドナーは健康な非ドナーよりも血清尿酸値が高くなり、その差は腎提供後6か月で認められ、その後も数年持続します。

先行の集団ベースの研究では、生体腎ドナーは健康な非ドナーと比較して痛風と診断される可能性が高く、痛風関連の薬物療法を受ける可能性が高いことが示されました。しかし、この研究は追跡期間が短い（中央値8.4年）という制限がありました。腎提供に起因する痛風のリスクは不明であるため、ドナーカウンセリングやフォローアップケアで通常議論されることはありません。今回、さらに10年分の管理医療データが利用可能となったため、この研究では生体腎ドナーにおける痛風の長期的リスクを、マッチングした健康な非ドナーと比較して評価します。

*研究設定とデータソース*

この研究は、ICES（ices.on.ca）で実施されます。ICESは、オンタリオ州の健康プライバシー法に基づいて指定された独立した非営利研究機関です。この指定により、ICESは健康システムの評価と改善を目的として、個人の同意なしに健康および人口統計情報を収集、使用、分析することができます。このプロジェクトでのデータ使用は、個人健康情報保護法（PHIPA）の第45条に基づいて承認されており、研究倫理委員会の承認は必要ありません。

オンタリオ州では、リンクされた管理医療データベースを使用します。これには、Trillium Gift of Life Network（TGLN）、Registered Persons Database（RPDB）、オンタリオ健康保険計画（OHIP）請求データベース、およびカナダ健康情報研究所（CIHI）のデータセット（退院要約データベース[CIHI-DAD]、全国外来ケア報告システム[NACRS]、同日手術データベース[SDS]が含まれます）が含まれます。病院退院と医師請求データのほとんどは1991年から利用可能であるため、追跡期間の開始日は1992年7月1日とします。生体腎ドナーは主にTGLNを通じて特定され、TGLNデータが不完全な期間はCIHI-DADを使用して補完します。

アルバータ州とブリティッシュコロンビア州でも同様の管理医療データソースを使用し、州間での調和した解析を可能にします。これらの州ではすべての倫理承認が得られています。アルバータ州では、データはアルバータ腎疾患ネットワーク（AKDN）およびアルバータ保健サービス（AHS）を通じてアクセスされ、アナリストの割り当てとデータの利用可能性に依存します。生体腎ドナーはCIHI-DADを使用して特定し、人口統計および人口動態統計はアルバータ州登録簿および人口動態統計データベースから取得します。入院、診断、および医療受診に関する情報は、CIHI-DAD、NACRS、アルバータ医師請求データベースから取得します。

ブリティッシュコロンビア州では、データはPopulation Data BC（PopDataBC）およびHealthcare Data Platform BC（HDPBC）を通じてアクセスされます。生体腎ドナーは、BC TransplantおよびPatient Records and Outcome Management Information System（PROMIS）からのデータを使用して特定され、BC Renalを通じてアクセスされます。利用できない場合はCIHI-DADを使用します。人口統計および人口動態統計はPopDataBCのConsolidation File/Central Demographicsデータベースから取得し、医療利用データはCIHI-DAD、CIHI-NACRS、PopDataBCのMedical Services Planデータベースから入手します。

この後ろ向きコホート研究では、既存の管理医療データを使用します。観察研究のベストプラクティスに従い、研究目的、デザイン、統計解析計画はClinicalTrials.govに公開登録され、アウトカム解析の開始前に行われます。

*研究対象集団*

生体腎ドナーは、1992年7月1日から2024年3月31日までの間に、データ利用可能性に応じて登録されます。腎提供日がコホート登録日となります。腎提供前の生体ドナーは厳格な健康スクリーニングを受けます。一般集団から同様に健康なセグメントを、制限とマッチングの疫学的手法を用いて選択します。コホート登録日（模擬的腎提供日）は、ドナーのコホート登録日（1992年7月1日から2024年3月31日）の分布に従って、すべての州居住者にランダムに割り当てられます。模擬的腎提供日が割り当てられた後、非ドナーのサンプルは、腎提供を妨げるような医学的状態を持たない非ドナーに制限されます。さらに、少なくとも過去2年間に一度はかかりつけ医を受診した者のみを含めることで、医療へのアクセスを担保します。フォローアップはコホート登録時に開始され、最初の関心アウトカムの発生、死亡、州外への転出、または観察期間終了（2025年3月31日）のいずれか最も早い時点で打ち切られます。

*ベースライン特性とマッチング*

ドナーと非ドナーは、痛風のリスクに関連する可能性のあるベースライン特性：コホート登録日（腎提供日/模擬的腎提供日）、性別、年齢、居住地域（農村vs都市）、所得五分位（都市の場合）で1：10にマッチングされます。ベースライン特性は記述統計を用いて要約されます。連続変数は平均（標準偏差）または中央値（四分位範囲[IQR]）で、カテゴリ変数は度数（パーセンテージ）で報告されます。期待される大規模コホートサイズとこの文脈における仮説検定の限界を考慮し、マッチング前後のドナーと非ドナー間の差は標準化平均差（SMD）を用いて評価され、値が0.10を超えると意味のある不均衡とみなされます。データが利用可能な場合、ドナー固有の特性（腎提供前の腎機能やドナー-レシピエント関係など）も記述されます。

*アウトカム*

主要アウトカムは、痛風と記録された最初の医療受診（3年以内の別々の日に2件以上の医師請求[2件目の請求日がイベント日を定義]、痛風による救急外来受診、または痛風による入院）です。副次アウトカムには、アロプリノール、コルヒチン、またはフェブキソスタットの複合薬剤および各薬剤個別の調剤処方の受領が含まれます。

*統計解析*

主要解析では、生体腎提供と痛風リスクの関連を検討します。最初の適格イベントのみが考慮されます。ハザード比（HR）と95%信頼区間（CI）は、マッチングされたセット内の相関を考慮してロバスト分散推定を用いたCox比例ハザード回帰で推定されます。

事前指定されたサブグループ解析では、生体腎提供と痛風の関連における効果修飾の可能性を評価します（主要アウトカムのみ）。解析は、コホート登録時の年齢（<55歳 vs ≥55歳）、性別（男性 vs 女性）、コホート登録期間（1992-2001、2002-2012、2013-2024）で層別化されます。各サブグループについて、ハザード比と95%信頼区間は、主要解析と同様にロバスト分散推定を用いたCox比例ハザード回帰で推定されます。リスク因子解析では、ベースライン特性と主要アウトカムの関連を評価します。これには年齢（5年ごとの増加としてモデル化）、性別（男性vs女性）、居住地（都市vs農村）、地域所得五分位（五分位ごとにモデル化）、コホート登録年（1年増加ごとにモデル化）が含まれます。

統計的検出力と一般化可能性を高めるため、オンタリオ州、アルバータ州、ブリティッシュコロンビア州の主要アウトカムのアウトカム推定値を、個別レベルデータを共有できないマルチサイト研究のためのプライバシー保護Cox回帰アプローチを使用して統合します。副次アウトカムはデータ利用可能性に基づいて州間で統合されます。プライバシー保護アプローチでは、各州からのサマリーレベルの出力の単一の転送を必要とし、統合された個別データから得られる推定値と同等の推定値を生成します。州固有のベースラインハザードを仮定し、交絡の制御（例：マッチング）は各州内で独立して行われます。サマリーレベルのリスクセットテーブルは、調整サイトに安全に転送され、対応する95%信頼区間とともに統合ハザード比またはリスク比を推定します。プライバシーの要件に従い、すべてのセルサイズが5以下のものは公表時に抑制され（≤5として報告）、すべての研究担当者は適用されるデータ機密保持およびデータ使用契約を遵守します。

*追加解析*

主要解析では、コホート登録前に痛風が記録されている個人は除外します。腎提供前に痛風があったドナーについては、フォローアップ中の累積アウトカム発生率の記述的推定値を提供します。