Долгосрочный риск развития подагры у живых доноров почки

*Введение*

Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови является основным фактором риска подагры. Функция почек играет важную роль в регуляции мочевой кислоты, так как снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) уменьшает выведение мочевой кислоты и повышает ее уровень в сыворотке крови. Донорство почки от живого донора приводит к устойчивому снижению СКФ на 25-40% после нефрэктомии. Соответственно этому физиологическому изменению, у доноров отмечается более высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми недонорами, причем различия наблюдаются уже через шесть месяцев после донации и сохраняются спустя годы.

Ранее проведенное популяционное исследование показало, что живые доноры почки чаще имели диагноз подагры и получали лекарства, связанные с подагрой, по сравнению со здоровыми недонорами. Однако это исследование было ограничено более коротким периодом наблюдения (среднее наблюдение 8,4 года). Поскольку риск подагры, связанный с донацией, остается неопределенным, он обычно не обсуждается при консультировании доноров или последующем наблюдении. С учетом доступности дополнительных десяти лет административных данных здравоохранения, данное исследование оценит долгосрочный риск подагры среди живых доноров почки по сравнению со здоровыми недонорами.

*Условия и источники данных исследования*

Это исследование будет проведено в ICES (ices.on.ca), независимой некоммерческой исследовательской организации, определенной в качестве предписанного субъекта в соответствии с законодательством Онтарио о конфиденциальности медицинской информации. Этот статус позволяет ICES собирать, использовать и анализировать медицинскую и демографическую информацию без индивидуального согласия для целей оценки и улучшения системы здравоохранения. Использование данных для этого проекта разрешено Разделом 45 Закона о защите персональной медицинской информации (PHIPA) и не требует одобрения комитета по этике исследований.

В Онтарио исследование будет использовать связанные административные базы данных здравоохранения, включая Trillium Gift of Life Network (TGLN), Реестр зарегистрированных лиц (RPDB), Базу данных страховых заявлений Онтарио по медицинскому страхованию (OHIP) и наборы данных Канадского института медицинской информации (CIHI), включая Базу данных выписных рефератов (CIHI-DAD), Национальную систему отчетности по амбулаторной помощи (NACRS) и Базу данных дневных стационаров (SDS). Поскольку большая часть данных о выписках из больниц и счетах врачей доступна с 1991 года, начало периода набора будет установлено на 1 июля 1992 года. Живые доноры почки будут определяться в первую очередь через TGLN, при этом CIHI-DAD будет использоваться для дополнения идентификации доноров в периоды, когда данные TGLN неполны.

Сопоставимые источники административных данных будут использоваться в Альберте и Британской Колумбии для обеспечения гармонизированного анализа по провинциям. Все этические одобрения получены в этих провинциях. В Альберте данные будут получены через Сеть почечных заболеваний Альберты (AKDN) и Службу здравоохранения Альберты (AHS), при условии назначения аналитика и доступности данных. Живые доноры почки будут определяться с использованием CIHI-DAD, демографические и статистические данные о рождаемости будут получены из Провинциального реестра Альберты и баз данных статистики естественного движения населения. Информация о госпитализации, диагнозах и обращениях за медицинской помощью будет получена из CIHI-DAD, NACRS и базы данных заявлений практикующих врачей Альберты.

В Британской Колумбии данные будут получены через Population Data BC (PopDataBC) и Платформу данных здравоохранения Британской Колумбии (HDPBC). Живые доноры почки будут определяться с использованием данных от BC Transplant и Информационной системы управления результатами и записями пациентов (PROMIS), полученных через BC Renal; в случае недоступности будет использоваться CIHI-DAD. Демографические данные и данные о жизненно важных событиях будут получены из Файла консолидации/Центральной демографической базы данных PopDataBC, данные об использовании здравоохранения - из CIHI-DAD, CIHI-NACRS и базы данных Медицинского плана PopDataBC.

Это ретроспективное когортное исследование будет использовать существующие административные данные здравоохранения. В соответствии с наилучшими практиками для обсервационных исследований, цели, дизайн и план статистического анализа исследования будут зарегистрированы публично на ClinicalTrials.gov до начала анализа результатов.

*Исследуемая популяция*

Живые доноры почки будут набираться в период с 1 июля 1992 г. по 31 марта 2024 г., в зависимости от доступности данных. Дата нефрэктомии при донации будет определена как дата вступления в когорту. Перед нефрэктомией живые доноры проходят тщательный медицинский скрининг. Аналогичная здоровая часть общей популяции будет выбрана с использованием эпидемиологических методов ограничения и подбора. Все лица, проживавшие в провинции, получат случайную дату вступления в когорту (имитированную дату нефрэктомии) в соответствии с распределением дат вступления в когорту среди доноров (с 1 июля 1992 г. по 31 марта 2024 г.). После назначения имитированной даты нефрэктомии выборка недоноров будет ограничена недонорами без медицинских состояний, которые могли бы препятствовать донации. Кроме того, будут включены только те, кто посещал семейного врача хотя бы один раз за последние 2 года, чтобы обеспечить доступ к медицинской помощи. Наблюдение начнется с момента вступления в когорту и будет цензурировано на дату первого возникновения анализируемого исхода, смерти, эмиграции из провинции или окончания периода наблюдения (31 марта 2025 г.) в зависимости от того, что наступит раньше.

*Базовые характеристики и подбор*

Доноры и недоноры будут сопоставлены 1:10 по базовым характеристикам, которые могут быть связаны с риском подагры: дата вступления в когорту (дата донации/имитированной донации), пол, возраст, статус проживания (сельский vs. городской) и квинтиль дохода (если городской). Базовые характеристики будут описаны с использованием описательной статистики. Непрерывные переменные будут представлены как среднее (стандартное отклонение) или медиана (межквартильный размах [IQR]), в зависимости от ситуации, а категориальные переменные будут представлены как количество (проценты). Учитывая ожидаемый большой размер когорты и ограничения проверки гипотез в этом контексте, различия между донорами и недонорами на момент вступления в когорту будут оцениваться до и после подбора с использованием стандартизированных средних различий (SMD), причем значения больше 0,10 указывают на существенный дисбаланс. Будут также описаны специфические для доноров характеристики там, где данные доступны, включая функцию почек до нефрэктомии и взаимосвязь донор-реципиент.

*Исходы*

Первичным исходом является первое обращение за медицинской помощью с диагнозом подагры (≥2 заявлений врача в разные дни в течение 3 лет [дата второго заявления будет определять дату события], обращение в отделение неотложной помощи по поводу подагры или госпитализация по поводу подагры). Вторичные исходы включают получение отпущенного рецепта на комбинацию аллопуринола, колхицина или фебуксостата, а также каждого препарата отдельно.

*Статистический анализ*

Первичный анализ изучит связь между донорством почки от живого донора и риском подагры. Будет рассмотрено только первое подтверждающее событие. Отношения рисков (HR) и 95% доверительные интервалы (CI) будут оценены с использованием регрессии пропорционального риска Кокса с оценкой дисперсии для учета корреляции внутри сопоставленных наборов.

Будут проведены предварительно заданные анализы подгрупп для оценки возможного эффекта модификации связи между донорством почки от живого донора и подагрой (только для первичного исхода). Анализы будут стратифицированы по возрасту на момент вступления в когорту (<55 лет vs. ≥55 лет), полу (мужской vs. женский) и периоду вступления в когорту (1992-2001, 2002-2012 и 2013-2024). Для каждой подгруппы будут оценены отношения рисков с 95% доверительными интервалами с использованием регрессии пропорционального риска Кокса с оценкой дисперсии в соответствии с первичным анализом. Анализ факторов риска оценит связь между исходными характеристиками и первичным исходом, включая возраст (моделируемый с шагом в 5 лет), пол (мужской vs. женский), сельское/городское проживание (городское vs. сельское), квинтиль дохода района (моделируемый с шагом в 1 квинтиль) и год вступления в когорту (моделируемый с шагом в 1 год).

Для улучшения статистической мощности и обобщаемости оценки результата для первичного исхода из Онтарио, Альберты и Британской Колумбии будут объединены с использованием подхода регрессии Кокса, сохраняющего конфиденциальность, для многоцентровых исследований, в которых нельзя передавать данные индивидуального уровня. Вторичный исход будет объединен по провинциям в зависимости от доступности данных. Сохраняющий конфиденциальность подход требует однократной передачи суммарных результатов из каждой провинции и дает оценки, эквивалентные полученным из объединенных индивидуальных данных. Будут применяться провинциально-специфические исходные риски, с контролем смешивающих факторов (например, подбор), выполняемым независимо в каждой провинции. Таблицы суммарного риска на уровне когорты будут безопасно переданы координирующему центру для оценки объединенного отношения рисков с 95% доверительными интервалами. В соответствии с требованиями конфиденциальности все размеры ячеек равные или меньше 5 будут скрыты (указаны как ≤5) в публикациях, и весь персонал исследования будет соблюдать применимые соглашения о конфиденциальности данных и использовании данных.

*Дополнительные анализы*

Наши первичные анализы будут исключать лиц с документированной подагрой до даты вступления в когорту. Для доноров с подагрой до донации мы предоставим описательные оценки кумулятивного исхода за время наблюдения.