Riesgo a Largo Plazo de Gota en Donantes Vivos de Riñón

*Antecedentes*

El ácido úrico sérico elevado es un factor de riesgo importante para la gota. La función renal desempeña un papel crucial en la regulación del ácido úrico, ya que una tasa de filtración glomerular (TFG) reducida disminuye la excreción de ácido úrico y aumenta sus niveles séricos. La donación de riñón en vida produce una reducción sostenida del 25% al 40% en la TFG después de la nefrectomía. En consonancia con este cambio fisiológico, los donantes tienen niveles séricos de ácido úrico más altos que los no donantes sanos, con diferencias observadas tan pronto como seis meses después de la donación y que persisten años después.

Investigaciones poblacionales previas encontraron que los donantes vivos de riñón tenían más probabilidades de ser diagnosticados con gota y recibir medicamentos relacionados con la gota en comparación con los no donantes sanos. Sin embargo, este estudio estuvo limitado por un seguimiento más corto (mediana de seguimiento de 8.4 años). Debido a que el riesgo de gota atribuible a la donación sigue siendo incierto, no suele abordarse en el asesoramiento a donantes ni en la atención de seguimiento. Con una década adicional de datos administrativos de salud ahora disponibles, este estudio evaluará el riesgo a largo plazo de gota entre donantes vivos de riñón en comparación con no donantes sanos emparejados.

*Entorno del Estudio y Fuentes de Datos*

Este estudio se llevará a cabo en ICES (ices.on.ca), una organización de investigación independiente sin fines de lucro designada como entidad prescrita bajo la legislación de privacidad de salud de Ontario. Esta designación permite a ICES recopilar, utilizar y analizar información de salud y demográfica sin consentimiento individual con fines de evaluación y mejora del sistema de salud. El uso de datos para este proyecto está autorizado bajo la Sección 45 de la Ley de Protección de Información de Salud Personal (PHIPA) y no requiere aprobación de un Comité de Ética de Investigación.

En Ontario, el estudio utilizará bases de datos administrativas de salud vinculadas, incluyendo Trillium Gift of Life Network (TGLN), la Base de Datos de Personas Registradas (RPDB), la Base de Datos de Reclamaciones del Plan de Seguros de Salud de Ontario (OHIP), y conjuntos de datos del Instituto Canadiense de Información de Salud (CIHI), incluyendo la Base de Datos Resumida de Altas (CIHI-DAD), el Sistema Nacional de Informes de Atención Ambulatoria (NACRS) y la base de datos de Cirugía del Mismo Día (SDS). Dado que la mayoría de los datos de facturación de hospitales y médicos están disponibles desde 1991, el 1 de julio de 1992 marcará el inicio del período de acumulación. Los donantes vivos de riñón se identificarán principalmente a través de TGLN, utilizando CIHI-DAD para complementar la identificación de donantes durante los períodos en que los datos de TGLN están incompletos.

Se utilizarán fuentes de datos administrativos comparables en Alberta y Columbia Británica para permitir análisis armonizados entre provincias. Todas las aprobaciones éticas se han obtenido en estas provincias. En Alberta, los datos se accederán a través de la Red de Enfermedades Renales de Alberta (AKDN) y Servicios de Salud de Alberta (AHS), sujeto a la asignación de analistas y disponibilidad de datos. Los donantes vivos de riñón se identificarán utilizando CIHI-DAD, y la información demográfica y de estadísticas vitales se obtendrá del Registro Provincial de Alberta y las bases de datos de Estadísticas Vitales. La información sobre hospitalizaciones, diagnósticos y encuentros de atención médica se obtendrá de CIHI-DAD, NACRS y la base de datos de Reclamaciones de Practicantes de Alberta.

En Columbia Británica, los datos se accederán a través de Population Data BC (PopDataBC) y la Plataforma de Datos de Atención Médica BC (HDPBC). Los donantes vivos de riñón se identificarán utilizando datos de BC Transplant y el Sistema de Información de Gestión de Registros y Resultados de Pacientes (PROMIS), accedido a través de BC Renal; si no está disponible, se utilizará CIHI-DAD. Las estadísticas demográficas y vitales se obtendrán del Archivo de Consolidación/Base de Datos Demográfica Central de PopDataBC, y los datos de utilización de atención médica se obtendrán de CIHI-DAD, CIHI-NACRS y la base de datos del Plan de Servicios Médicos de PopDataBC.

Este estudio de cohorte retrospectivo utilizará datos administrativos de atención médica existentes. En consonancia con las mejores prácticas para la investigación observacional, los objetivos, el diseño y el plan de análisis estadístico del estudio se registrarán públicamente en ClinicalTrials.gov antes del inicio de los análisis de resultados.

*Población del Estudio*

Los donantes vivos de riñón se acumularán entre el 1 de julio de 1992 y el 31 de marzo de 2024, sujeto a disponibilidad de datos. La fecha de la nefrectomía de donación servirá como fecha de entrada a la cohorte. Antes de la nefrectomía, los donantes vivos se someten a una rigurosa evaluación de salud. Se seleccionará un segmento igualmente saludable de la población general utilizando técnicas epidemiológicas de restricción y emparejamiento. Se asignará una fecha de entrada a la cohorte aleatoria (fecha de nefrectomía simulada) a todas las personas que fueran residentes de la provincia, según la distribución de las fechas de entrada entre los donantes (1 de julio de 1992 al 31 de marzo de 2024). Después de asignar una fecha de nefrectomía simulada, la muestra de no donantes se restringirá a aquellos sin condiciones médicas que impedirían la donación. Además, solo se incluirán aquellos que hayan visitado a un médico de familia al menos una vez en los 2 años anteriores para garantizar el acceso a la atención médica. El seguimiento comenzará en la fecha de entrada a la cohorte y será censurado en el primero de los siguientes eventos: primera ocurrencia del resultado de interés, muerte, emigración de la provincia o final del período de observación (31 de marzo de 2025).

*Características Basales y Emparejamiento*

Los donantes y no donantes se emparejarán 1:10 en características basales que podrían estar asociadas con el riesgo de gota: fecha de entrada a la cohorte (fecha de donación/donación simulada), sexo, edad, estado residencial (rural vs. urbano) y quintil de ingresos (si es urbano). Las características basales se resumirán utilizando estadísticas descriptivas. Las variables continuas se informarán como media (desviación estándar) o mediana (rango intercuartil [IQR]), según corresponda, y las variables categóricas se informarán como recuentos (porcentajes). Dado el tamaño de cohorte anticipado grande y las limitaciones de las pruebas de hipótesis en este contexto, las diferencias entre donantes y no donantes en la entrada a la cohorte se evaluarán antes y después del emparejamiento utilizando diferencias de medias estandarizadas (SMD), con valores superiores a 0.10 que indican desequilibrio significativo. Las características específicas del donante también se describirán donde los datos estén disponibles, incluyendo la función renal antes de la nefrectomía y la relación donante-receptor.

*Resultados*

El resultado primario es el primer encuentro de atención médica con gota registrada como diagnóstico (≥2 reclamaciones médicas en días separados dentro de 3 años [la segunda fecha de reclamación definirá la fecha del evento], visita al departamento de emergencias por gota u hospitalización por gota). Los resultados secundarios incluyen la recepción de una receta dispensada para el compuesto de alopurinol, colchicina o febuxostat, y cada medicamento por separado.

*Análisis Estadístico*

El análisis primario examinará la asociación entre la donación de riñón en vida y el riesgo de gota. Solo se considerará el primer evento calificativo. Las razones de riesgo (HR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% se estimarán mediante regresión de riesgos proporcionales de Cox con estimación de varianza robusta para tener en cuenta la correlación dentro de los conjuntos emparejados.

Se realizarán análisis de subgrupos preespecificados para evaluar la posible modificación del efecto en la asociación entre donación de riñón en vida y gota (solo resultado primario). Los análisis se estratificarán por edad en la entrada a la cohorte (<55 vs ≥55 años), sexo (masculino vs femenino) y período de entrada (1992-2001, 2002-2012 y 2013-2024). Para cada subgrupo, se estimarán las razones de riesgo e intervalos de confianza del 95% mediante regresión de riesgos proporcionales de Cox con estimación de varianza robusta, de acuerdo con el análisis primario. Los análisis de factores de riesgo evaluarán la asociación entre las características basales y el resultado primario, incluyendo edad (modelada por incremento de 5 años), sexo (masculino vs femenino), ruralidad (residencia urbana vs rural), quintil de ingresos del vecindario (modelado por quintil) y año de entrada a la cohorte (modelado por incremento de 1 año).

Para mejorar la potencia estadística y la generalización, las estimaciones del resultado primario de Ontario, Alberta y Columbia Británica se combinarán utilizando un enfoque de regresión de Cox que preserva la privacidad para estudios multisitio en los que no se pueden compartir datos a nivel individual. El resultado secundario se combinará entre provincias según la disponibilidad de datos. El enfoque que preserva la privacidad requiere una única transferencia de resultados a nivel resumido de cada provincia y produce estimaciones equivalentes a las obtenidas a partir de datos combinados a nivel individual. Se asumirán riesgos basales específicos de cada provincia, con control de confusión (p. ej., emparejamiento) realizado de manera independiente dentro de cada provincia. Las tablas de conjuntos de riesgo a nivel resumido se transferirán de forma segura a un sitio coordinador para estimar las razones de riesgo combinadas con los correspondientes intervalos de confianza del 95%. De acuerdo con los requisitos de privacidad, todos los tamaños de celda de cinco o menos se suprimirán (informados como ≤5) en las publicaciones, y todo el personal del estudio cumplirá con los acuerdos de confidencialidad y uso de datos aplicables.

*Análisis Adicionales*

Nuestros análisis primarios excluirán a las personas con gota documentada antes de la entrada a la cohorte. Para los donantes con gota antes de la donación, proporcionaremos estimaciones descriptivas de la incidencia acumulada del resultado durante el seguimiento.