Długoterminowe ryzyko dny moczanowej u żywych dawców nerki

*Tło*

Podwyższone stężenie kwasu moczowego w surowicy jest głównym czynnikiem ryzyka dny moczanowej. Czynność nerek odgrywa ważną rolę w regulacji kwasu moczowego, ponieważ zmniejszony współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) zmniejsza wydalanie kwasu moczowego i zwiększa jego stężenie w surowicy. Żywe oddanie nerki prowadzi do trwałego zmniejszenia GFR o 25% do 40% po nefrektomii. Zgodnie z tą fizjologiczną zmianą, dawcy mają wyższe stężenie kwasu moczowego w surowicy niż zdrowi niedawcy, a różnice są widoczne już sześć miesięcy po oddaniu i utrzymują się przez lata.

Wcześniejsze badania populacyjne wykazały, że żywi dawcy nerki byli bardziej narażeni na rozpoznanie dny moczanowej i przyjmowanie leków związanych z dną w porównaniu ze zdrowymi niedawcami. Jednak badanie to było ograniczone przez krótszy okres obserwacji (mediana 8,4 lat). Ponieważ ryzyko dny moczanowej związane z oddaniem pozostaje niepewne, zazwyczaj nie jest omawiane podczas poradnictwa dla dawców ani w opiece po oddaniu. Dzięki dostępności dodatkowej dekady administracyjnych danych zdrowotnych, niniejsze badanie oceni długoterminowe ryzyko dny moczanowej u żywych dawców nerki w porównaniu z dopasowanymi zdrowymi niedawcami.

*Ustawienie badania i źródła danych*

Badanie zostanie przeprowadzone w ICES (ices.on.ca), niezależnej, non-profit organizacji badawczej wyznaczonej jako podmiot określony w przepisach o ochronie prywatności zdrowotnej Ontario. To oznaczenie pozwala ICES na gromadzenie, wykorzystywanie i analizowanie informacji zdrowotnych i demograficznych bez indywidualnej zgody na potrzeby oceny i poprawy systemu opieki zdrowotnej. Wykorzystanie danych do tego projektu jest autoryzowane na mocy Sekcji 45 ustawy o ochronie danych osobowych dotyczących zdrowia (PHIPA) i nie wymaga zgody komisji etyki badań.

W Ontario badanie będzie korzystać z powiązanych administracyjnych baz danych zdrowotnych, w tym Trillium Gift of Life Network (TGLN), Rejestru Osób Ubezpieczonych (RPDB), bazy danych roszczeń Ontario Health Insurance Plan (OHIP) oraz zbiorów danych Kanadyjskiego Instytutu Informacji o Zdrowiu (CIHI), w tym Bazy Danych Abstraktów Wypisów (CIHI-DAD), Systemu Raportowania Ambulatoryjnej Opieki Zdrowotnej (NACRS) oraz bazy danych operacji jednego dnia (SDS). Ponieważ większość danych dotyczących wypisów szpitalnych i rozliczeń lekarzy jest dostępna od 1991 roku, okres akrecji rozpocznie się 1 lipca 1992 roku. Żywi dawcy nerki będą identyfikowani przede wszystkim za pośrednictwem TGLN, przy czym CIHI-DAD będzie uzupełniać identyfikację dawców w okresach, gdy dane TGLN są niekompletne.

Porównywalne administracyjne źródła danych będą wykorzystane w Albercie i Kolumbii Brytyjskiej w celu przeprowadzenia zharmonizowanych analiz między prowincjami. We wszystkich tych prowincjach uzyskano zgodę etyczną. W Albercie dostęp do danych będzie odbywał się za pośrednictwem Alberta Kidney Disease Network (AKDN) i Alberta Health Services (AHS), w zależności od przypisania analityka i dostępności danych. Żywi dawcy nerki będą identyfikowani za pomocą CIHI-DAD, a dane demograficzne i dotyczące stanu cywilnego zostaną uzyskane z Rejestru Prowincjonalnego Alberty i baz danych dotyczących stanu cywilnego. Informacje o hospitalizacjach, diagnozach i kontaktach z opieką zdrowotną zostaną uzyskane z CIHI-DAD, NACRS i bazy danych roszczeń praktyk lekarzy w Albercie.

W Kolumbii Brytyjskiej dostęp do danych będzie odbywał się za pośrednictwem Population Data BC (PopDataBC) i Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Żywi dawcy nerki będą identyfikowani na podstawie danych z BC Transplant oraz Systemu Informacyjnego Zarządzania Dokumentacją Pacjenta i Wynikami (PROMIS), uzyskanego za pośrednictwem BC Renal; jeśli będą niedostępne, zastosowane zostanie CIHI-DAD. Dane demograficzne i dotyczące stanu cywilnego zostaną uzyskane z PopDataBC's Consolidation File/Central Demographics database, a dane dotyczące wykorzystania opieki zdrowotnej z CIHI-DAD, CIHI-NACRS oraz bazy danych planu usług medycznych PopDataBC.

To retrospektywne badanie kohortowe będzie korzystać z istniejących administracyjnych danych zdrowotnych. Zgodnie z najlepszymi praktykami badań obserwacyjnych, cele badania, projekt i plan analizy statystycznej zostaną publicznie zarejestrowane na ClinicalTrials.gov przed rozpoczęciem analiz wyników.

*Populacja badana*

Żywi dawcy nerki będą akruowani między 1 lipca 1992 a 31 marca 2024, w zależności od dostępności danych. Data nefrektomii z powodu oddania będzie datą wejścia do kohorty. Przed nefrektomią żywi dawcy przechodzą rygorystyczny przegląd zdrowia. Podobnie zdrowy segment ogólnej populacji zostanie wybrany przy użyciu technik epidemiologicznych polegających na ograniczeniu i dopasowaniu. Losowa data wejścia do kohorty (symulowana data nefrektomii) zostanie przypisana wszystkim osobom, które były rezydentami prowincji, zgodnie z rozkładem dat wejścia do kohorty wśród dawców (1 lipca 1992 do 31 marca 2024). Po przypisaniu symulowanej daty nefrektomii próba niedawców zostanie ograniczona do osób bez schorzeń wykluczających oddanie nerki. Dodatkowo, włączeni zostaną tylko ci, którzy odwiedzili lekarza rodzinnego przynajmniej raz w ciągu ostatnich 2 lat, aby zapewnić dostęp do opieki zdrowotnej. Obserwacja rozpocznie się w momencie wejścia do kohorty i zostanie ocenzurowana przy pierwszym wystąpieniu interesującego nas wyniku, śmierci, emigracji z prowincji lub końcu okresu obserwacji (31 marca 2025).

*Wyjściowe charakterystyki i dopasowanie*

Dawcy i niedawcy będą dopasowani 1:10 pod względem wyjściowych charakterystyk, które mogą być związane z ryzykiem dny moczanowej: data wejścia do kohorty (data oddania/symulowanego oddania), płeć, wiek, status zamieszkania (wieś vs. miasto) i kwintyl dochodów (jeśli miasto). Wyjściowe charakterystyki zostaną podsumowane przy użyciu statystyk opisowych. Zmienne ciągłe będą podawane jako średnia (odchylenie standardowe) lub mediana (rozstęp międzykwartylowy [IQR]), w zależności od potrzeb, a zmienne kategoryczne jako liczby (procenty). Ze względu na przewidywaną dużą liczebność kohorty i ograniczenia testowania hipotez w tym kontekście, różnice między dawcami a niedawcami na wejściu do kohorty będą oceniane przed i po dopasowaniu za pomocą standaryzowanych różnic średnich (SMD), przy czym wartości powyżej 0,10 wskazują na istotną nierównowagę. Charakterystyki specyficzne dla dawców zostaną opisane tam, gdzie dane są dostępne, w tym czynność nerek przed nefrektomią i relacja dawca-biorca.

*Wyniki*

Główny wynik to pierwszy kontakt z opieką zdrowotną z rozpoznaniem dny moczanowej (≥2 roszczenia lekarza w różnych dniach w ciągu 3 lat [data drugiego roszczenia określa datę zdarzenia], wizyta na izbie przyjęć z powodu dny moczanowej lub hospitalizacja z powodu dny moczanowej). Drugorzędowe wyniki obejmują otrzymanie przepisanej recepty na złożoną terapię allopurynolem, kolchicyną lub febuksostatem oraz każdego leku oddzielnie.

*Analiza statystyczna*

Podstawowa analiza zbada związek między żywym oddaniem nerki a ryzykiem dny moczanowej. Pod uwagę brana będzie tylko pierwsza kwalifikująca się wystąpienia. Hazard względny (HR) i 95% przedziały ufności (CI) zostaną oszacowane przy użyciu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa z estymacją wariancji odpornej w celu uwzględnienia korelacji w ramach dopasowanych zestawów.

Zostaną przeprowadzone zdefiniowane a priori analizy podgrup w celu oceny potencjalnej modyfikacji efektu w związku między żywym oddaniem nerki a dną moczanową (tylko główny wynik). Analizy zostaną podzielone ze względu na wiek w momencie wejścia do kohorty (<55 vs ≥55 lat), płeć (mężczyzna vs kobieta) oraz okres wejścia do kohorty (1992-2001, 2002-2012 i 2013-2024). Dla każdej podgrupy hazard względny i 95% przedziały ufności zostaną oszacowane przy użyciu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa z estymacją wariancji odpornej, zgodnie z analizą podstawową. Analizy czynników ryzyka ocenią związek między wyjściowymi charakterystykami a głównym wynikiem, w tym wiekiem (modelowany jako wzrost o 5 lat), płcią (mężczyzna vs kobieta), wiejskością (miejska vs wiejska), kwintylem dochodów sąsiedztwa (modelowany jako kwintyl) i rokiem wejścia do kohorty (modelowany jako wzrost o 1 rok).

Aby zwiększyć moc statystyczną i uogólnialność, oszacowania wyników dla głównego wyniku z Ontario, Alberty i Kolumbii Brytyjskiej zostaną połączone przy użyciu ochronnej prywatności regresji Coxa dla badań wieloośrodkowych, w których nie można udostępniać danych indywidualnych. Drugorzędowy wynik zostanie połączony między prowincjami na podstawie dostępności danych. Ochronne prywatności podejście wymaga pojedynczego transferu podsumowujących wyników z każdej prowincji i daje oszacowania równoważne tym uzyskanym z połączonych danych indywidualnych. Założone będą różne wyjściowe hazardy specyficzne dla prowincji, a kontrola zakłóceń (np. dopasowanie) przeprowadzona niezależnie w każdej prowincji. Tabele ryzyk na poziomie podsumowującym zostaną bezpiecznie przesłane do koordynującego ośrodka w celu oszacowania łącznego hazardu względnego lub ilorazu ryzyka z odpowiednimi 95% przedziałami ufności. Zgodnie z wymogami ochrony prywatności wszystkie liczebności komórek wynoszące pięć lub mniej zostaną stłumione (zgłaszane jako ≤5) w publikacjach, a cały personel badawczy będzie przestrzegać odpowiednich umów o poufności i wykorzystaniu danych.

*Dodatkowe analizy*

Nasze analizy podstawowe wykluczą osoby z udokumentowaną dną moczanową przed wejściem do kohorty. Dla dawców z dną moczanową przed oddaniem, przedstawimy opisowe oszacowania skumulowanej częstości występowania wyników w trakcie obserwacji.