芦可替尼联合阿扎胞苷维持治疗用于治疗接受减低强度预处理异基因干细胞移植的急性髓系白血病患者

纳入标准：

• PART A：在进行任何研究特定程序或干预措施之前，愿意提供书面知情同意。对于无法独立提供同意的参与者，必须由法定授权代表（LAR）提供同意。
• PART A：签署同意书时年龄≥18岁。
• PART A：根据世界卫生组织（WHO）2022年标准定义的所有类型和类别的急性髓系白血病（AML），不包括急性早幼粒细胞白血病（APL）。
• PART A：根据欧洲白血病网2022年风险分层（ELN 2022），诱导缓解后达到完全缓解（CR）或血细胞计数不完全恢复的完全缓解（CRi），为移植过渡做准备。
• PART A：计划接受粒细胞集落刺激因子动员的外周血干细胞（PBSC）进行异基因造血干细胞移植（alloHSCT），且移植前根据ELN 2022标准评估疾病状态为CR或CRi。
• PART A：根据细胞遗传学、下一代测序（NGS）检测的可测量残留病（MRD）和/或治疗医师认为的ELN 2022不良风险定义，患者处于复发高风险。
• PART A：患者必须有符合研究供者选择要求的无关PBSC供者。

• PART A：必须计划使用仅降低强度预处理（RIC）或非清髓预处理（NMA），且患者不适合清髓预处理（MAC）。计划使用移植后环磷酰胺/他克莫司/吗替麦考酚酯（PTCy/Tac/MMF）进行GVHD预防，PTCy剂量为25 mg/kg/天，于移植后第+3天和第+4天给予。

  • 允许的预处理方案（按机构方案）：

    • 降低强度预处理：

      • 氟达拉滨/美法仑

        • 根据治疗医师的判断，允许将美法仑剂量减至100而非140。

    • 非清髓预处理：

      • 氟达拉滨/白消安/全身照射（TBI）
      • 氟达拉滨/TBI
• PART A：已确定并准备好备用移植物供者（符合研究供者选择要求），用于移植物失败的情况。
• PART A：卡诺夫斯基体能状态（KPS）≥50%。
• PART A：预处理开始前7天内直接胆红素≤3×正常上限（ULN）。有白血病累及或吉尔伯特综合征的患者，在预处理开始前7天内直接胆红素必须≤2×ULN。
• PART A：肌酐清除率>30 mL/min，通过Cockcroft-Gault公式计算或24小时尿液收集测量。
• PART A：愿意接受标准治疗（SOC）血液制品输注。
• PART A：允许存在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染证据（即乙型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]阳性且HBV脱氧核糖核酸[DNA]未检出或低水平）且未接受HBV治疗，或既往HBV感染已解决的血清学证据（即HBsAg阴性和乙型肝炎病毒核心抗体[抗HBc阳性]），但患者必须同意接受适当的机构指南预防。

• PART A：允许有丙型肝炎病毒（HCV）感染史，前提是已接受过根治性治疗或通过血清学或聚合酶链反应（PCR）检测HCV病毒载量不可检测。

  • HCV抗体（Ab）血清学阳性但因既往治疗或自然消退而HCV核糖核酸（RNA）阴性的患者可入组。
• PART A：对于有生育能力的个体（PCBP），在预处理开始前≤7天内妊娠试验阴性。
• PART A：芦可替尼可能对子宫内的胎儿产生不良影响。此外，尚不清楚任何药物是否对精子组成产生短暂不良影响。PCBP和可产生精子的参与者必须愿意遵守研究对避孕的要求，从预处理开始至研究治疗停药后120天。如果参与者或参与者的性伴侣在参与本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其治疗医师。
• PART A：尚不清楚芦可替尼或其代谢物是否分泌到人乳中。由于许多药物会分泌到人乳中，并且因为可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，患者必须同意在整个研究期间（2年）不哺乳，才有资格入组。
• PART B：在C2D1前7天内，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/μL，在大约48小时间隔内测量两次，且在此7天期间未接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。
• PART B：在C2D1前7天内，血小板计数≥50,000/μL，在大约48小时间隔内测量两次，且在此7天期间未接受血小板输注或增加血小板计数的生长因子治疗。
• PART B：在C2D1前7天内，血红蛋白>8 g/L，无论是否接受输血支持。
• PART B：第+30天（±5天）的嵌合率≥70%供者CD3+细胞和100%供者CD33+细胞。
• PART B：对于PCBP，在C2D1前72小时内妊娠试验阴性。
• 供者：供者愿意并能进行捐赠。
• 供者：使用基于DNA分型的高分辨率方法，在人类白细胞抗原（HLA）-A、-B、-C和-DRB1位点匹配7/8或8/8的无关供者。无关供者必须愿意捐赠外周血干细胞。
• 供者：在进行PBSC捐赠工作请求时年龄18-35岁。
• 供者：符合供者登记处关于PBSC捐赠的医学适格性要求。
• 供者：必须按照现行美国食品药品监督管理局（FDA）要求（定义于21 CFR 1271 Subpart C及相关指导文件）进行筛查、检测和确定资格。供者将使用FDA许可、批准或核准用于人类细胞和组织/组织产品供者筛查的试剂盒进行检测。样本检测将在临床实验室改进修正案（CLIA）认证的实验室进行。
• 供者：必须同意捐赠PBSC。
• 供者：必须能够根据适用的供者监管要求按照标准（非研究）知情同意程序给予知情同意。

排除标准：

• PART A：活动性中枢神经系统（CNS）受累的AML患者。既往诊断为CNS受累的AML若已治愈，则允许入组。
• PART A：患有吸收不良综合征或其他妨碍口服给药途径的患者。
• PART A：既往对任何研究性药物或制剂成分不耐受的患者。
• PART A：既往芦可替尼治疗失败的患者。

• PART A：筛查前5年内有既往任何其他恶性肿瘤病史的患者，但以下情况除外：

  • 已充分治疗的原位宫颈癌或乳腺原位癌；
  • 皮肤基底细胞癌或局限性皮肤鳞状细胞癌；
  • 既往非血液系统恶性肿瘤已成功根治性治疗（即局限病灶并手术切除或通过其他方式治疗）；
  • 骨髓增生异常综合征（MDS）或骨髓增殖性肿瘤（仅当转化为AML且AML应作为移植适应证时允许）。
• PART A：射血分数（EF）<40%的患者以及纽约心脏协会（NYHA）分级III或IV级心力衰竭的患者。
• PART A：在C1D1前6个月内有肺栓塞（PE）或心肌梗死（MI）病史的患者。允许已接受治疗的下肢深静脉血栓（DVT）。
• PART A：在预处理开始前60天内有已知卒中史（包括颅内出血）的患者。
• PART A：在C1D1前5个半衰期内或按照机构实践，接受过研究性药物、已知JAK1/2抑制剂（芦可替尼除外）或SOC抗癌治疗（包括化疗和放疗）的患者。
• PART A：在C1D1前30天内或按照机构实践，接受过生物制剂（如单克隆抗体）用于抗肿瘤目的的患者。
• PART A：已知有临床意义的肝病，定义为持续的药物性肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆石症引起的肝外梗阻、肝硬化、门静脉高压或自身免疫性肝炎病史。
• PART A：已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者。即使通过联合抗逆转录病毒治疗控制了HIV感染，也不允许入组，因为存在与骨髓抑制治疗相关的致命感染风险增加。未来可能进行对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者的研究。
• PART A：有活动性结核病（TB）病史的患者。

• PART A：已知有活跃的严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染的患者。

  • 确诊SARS-CoV-2感染的患者应筛查失败，只有在满足机构SARS-CoV-2感染病毒清除标准后方可重新筛查。
• PART A：有临床显著全身感染证据的患者。
• PART A：有临床显著凝血异常的患者，定义为国际标准化比值（INR）>1.5。
• PART A：近期有重大医疗干预的患者，例如在C1D1前28天内接受过大手术。对于血液系统恶性肿瘤患者的标准治疗操作，如活检和腰椎穿刺，是允许的。
• PART A：因精神疾病/社会状况可能限制研究依从性的患者。
• PART A：根据研究者判断，有任何其他有临床意义的医疗状况（包括合并症）而没有其他原因，可能干扰患者遵守研究方案或使患者不适合接受研究药物的患者。
• PART B：在参与Part A期间有原发性移植物失败（PGF）或继发性移植物失败（SGF）证据的患者，或在Part B筛选期间出现SGF的患者。
• PART B：在Part A中经历过剂量限制性毒性（DLT）的患者。
• PART B：在C2D1前5个半衰期内或按照机构实践，接受过研究性药物、已知JAK1/2抑制剂（芦可替尼除外）或SOC化疗或放疗的患者。
• PART B：在C2D1前30天内或按照机构实践，接受过抗肿瘤目的生物制品的患者。
• PART B：计划在本试验之外接受其他维持治疗的患者，包括FLT3-ITD抑制剂。
• PART B：有临床显著、未控制的全身感染证据的患者。
• PART B：西奈山急性移植物抗宿主病国际联盟（MAGIC）分级II级或以上活动性aGVHD的患者。
• PART B：正在进行或计划使用相当于泼尼松≥10 mg/天的剂量治疗GVHD或其他疾病的患者。
• PART B：新诊断的精神疾病或新的社会状况可能限制研究依从性的患者。
• PART B：根据研究者判断，有新发或近期有临床意义的医疗状况（包括合并症）或任何其他原因，可能干扰患者遵守研究方案或使患者不适合接受研究药物的患者。
• 供者：受者有供者特异性HLA抗体（DSA）的证据。如果受者对所选供者中不匹配的HLA存在HLA抗体阳性，定义为在以下任何位点（HLA-A、-B、-C、-DRB1、DRB3、DRB4、DRB5、-DQA1、-DQB1、-DPA1、-DPB1）存在针对任何不匹配HLA等位基因/抗原的DSA，且通过基于微阵列的单抗原微珠检测法平均荧光强度（MFI）>3000，则该供者将被排除。在输注红细胞或血小板制剂的患者中，应尽可能在供者动员和受者预处理方案开始前进行DSA评估。
• 供者：在干细胞采集前72小时（hr）内检测COVID-19阳性的供者（经PCR确认）。