Ruxolitinib met Azacitidine onderhoud voor de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie die een allogene stamceltransplantatie met gereduceerde intensiteit ondergaan

Inclusiecriteria:

• DEEL A: Bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voordat studiespecifieke procedures of interventies worden uitgevoerd. Voor deelnemers die niet zelfstandig toestemming kunnen geven, moet een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) toestemming geven.
• DEEL A: Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• DEEL A: Alle typen en categorieën AML, zoals gedefinieerd door de WHO 2022, met uitzondering van acute promyelocytische leukemie (APL).
• DEEL A: In complete remissie (CR) of complete remissie met onvolledig herstel van bloedbeeld (CRi) na inductie van remissie voor overgang naar transplantatie volgens ELN 2022 risicostratificatie.
• DEEL A: Geplande alloHSCT met granulocytkoloniestimulerende factor gemobiliseerde perifere bloedstamcellen (PBSC's) en beoordeling van ziektestatus voor transplantatieconditionering van CR of CRi, zoals gedefinieerd door ELN 2022-criteria.
• DEEL A: Patiënt heeft een hoog risico op terugval op basis van cytogenetica, MRD door next generation sequencing (NGS) en/of ELN 2022-definitie van ongunstig risico, naar het oordeel van de behandelend arts.
• DEEL A: Patiënten moeten een niet-verwante PBSC-donor hebben die voldoet aan de studiedonorselectievereisten.

• DEEL A: Alleen RIC- of NMA-conditionering moet worden gepland en de patiënt komt niet in aanmerking voor myeloablatieve conditionering (MAC). Post-transplantatiecyclofosfamide / tacrolimus / mycofenolaatmofetil (PTCy/Tac/MMF) GVHD-profylaxe is gepland met PTCy 25 mg/kg/dag op Dag +3 en Dag +4 na HSCT.

  • Toegestane conditioneringsschema's (volgens institutioneel protocol):

    • Conditionering met verminderde intensiteit:

      • Fludarabine/melfalan

        • Vermindering van de dosis melfalan tot 100 in plaats van 140 is toegestaan naar goeddunken van de behandelend arts.

    • Niet-myeloablatieve conditionering:

      • Fludarabine/busulfan/total body irradiatie (TBI)
      • Fludarabine/TBI
• DEEL A: Back-up graftdonor (die voldoet aan de studiedonorselectievereisten) geïdentificeerd en beschikbaar voor gevallen van transplantaatfalen.
• DEEL A: Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 50%.
• DEEL A: Direct bilirubine ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN) binnen 7 dagen voor start conditionering. Patiënten met leukemische betrokkenheid of syndroom van Gilbert moeten een direct bilirubine van ≤ 2 x ULN hebben binnen 7 dagen voor start conditionering.
• DEEL A: Creatinineklaring > 30 mL/min, berekend volgens de Cockcroft-Gault-formule of gemeten via 24-uursurinecollectie.
• DEEL A: Bereidheid om infusie van SOC-bloedproducten te ontvangen.
• DEEL A: Bewijs van chronische hepatitis B-virus (HBV) infectie (d.w.z. hepatitis B-virus oppervlakteantigeen [HBsAg] positief met niet-detecteerbaar of laag HBV-DNA) bij afwezigheid van HBV-therapie, of serologisch bewijs van een doorgemaakte eerdere HBV-infectie (d.w.z. HBsAg-negatief en anti-HBc-positief) is toegestaan, maar de patiënt moet akkoord gaan met passende institutionele richtlijnprofylaxe.

• DEEL A: Geschiedenis van hepatitis C-virus (HCV) infectie is toegestaan, indien eerdere curatieve behandeling of niet-detecteerbare HCV-virale last door serologie of PCR-test.

  • Patiënten die HCV-antistof (Ab) seropositief zijn maar HCV-RNA negatief vanwege eerdere behandeling of natuurlijke resolutie komen in aanmerking.
• DEEL A: Voor personen die zwanger kunnen worden, een negatieve zwangerschapstest binnen ≤ 7 dagen voor start van conditionering.
• DEEL A: Ruxolitinib kan schadelijke effecten hebben op een foetus in utero. Bovendien is het niet bekend of een van de geneesmiddelen voorbijgaande schadelijke effecten heeft op de samenstelling van sperma. Personen die zwanger kunnen worden en deelnemers die vruchtbaar sperma produceren, moeten bereid zijn te voldoen aan de studievereisten voor anticonceptie vanaf het begin van de conditionering tot 120 dagen na stopzetting van de studiebehandeling. Als een deelnemer of de seksuele partner van een deelnemer zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn tijdens deelname aan deze studie, moet de persoon onmiddellijk zijn behandelend arts informeren.
• DEEL A: Het is niet bekend of ruxolitinib of zijn metabolieten worden uitgescheiden in moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in moedermelk en vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij de zuigeling, moeten patiënten ermee instemmen geen borstvoeding te geven gedurende de volledige 2 jaar van de studie om in aanmerking te komen voor inschrijving.
• DEEL B: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.000/μL, tweemaal gemeten met ongeveer 48 uur tussenpoos, binnen 7 dagen voor C2D1, bij afwezigheid van G-CSF-behandeling gedurende deze periode van 7 dagen.
• DEEL B: Trombocytentelling ≥ 50.000/μL, tweemaal gemeten met ongeveer 48 uur tussenpoos, binnen 7 dagen voor C2D1, bij afwezigheid van trombocytentransfusies of groeifactorbehandelingen die het trombocytenaantal verhogen gedurende deze periode van 7 dagen.
• DEEL B: Hemoglobine > 8 g/L binnen 7 dagen voor C2D1, ongeacht transfusieondersteuning.
• DEEL B: Dag +30 (+/- 5 dagen) chimerisme van ≥ 70% donor CD3+-cellen en 100% donor CD33+-cellen.
• DEEL B: Voor personen die zwanger kunnen worden, een negatieve zwangerschapstest binnen 72 uur voor C2D1.
• DONOR: Donor is bereid en in staat te doneren.
• DONOR: Niet-verwante donor met een 7/8 of 8/8 match bij HLA-A, -B, -C en -DRB1 op hoog niveau met behulp van DNA-gebaseerde typering. Niet-verwante donor moet bereid zijn perifere bloedstamcellen te doneren.
• DONOR: Leeftijd 18-35 op moment van aanvraag voor PBSC-donatie.
• DONOR: Voldoen aan de medische geschiktheidsvereisten van de donorregistratie voor PBSC-donatie.
• DONOR: Moet screening, testen en bepaling van geschiktheid ondergaan volgens de huidige FDA-vereisten zoals gedefinieerd in 21 CFR 1271 Subpart C en relevante richtlijnen. Donoren zullen worden getest met kits die door de FDA zijn toegelaten, goedgekeurd of vrijgesteld voor screening van donoren van menselijke cellen en weefsels/weefselproducten. Monstertesten zullen worden uitgevoerd in CLIA-gecertificeerde laboratoria.
• DONOR: Moet ermee instemmen PBSC te doneren.
• DONOR: Moet de mogelijkheid hebben om geïnformeerde toestemming te geven volgens standaard (niet-onderzoeks) geïnformeerde toestemming volgens toepasselijke donorregelgevende vereisten.

Uitsluitingscriteria:

• DEEL A: Patiënten met actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij AML. Eerdere diagnose van CZS-betrokkenheid bij AML is toegestaan indien curatief behandeld.
• DEEL A: Patiënten met malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die orale toediening van geneesmiddelen uitsluit.
• DEEL A: Patiënten met eerdere intolerantie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of componenten van de formuleringen.
• DEEL A: Patiënten met eerdere falen van behandeling met ruxolitinib.

• DEEL A: Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit in de 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van het volgende:

  • Adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix uteri of carcinoma in situ van de borst;
  • Basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid;
  • Eerdere niet-hematologische maligniteit die met curatieve intentie succesvol is behandeld (d.w.z. beperkt en chirurgisch verwijderd of behandeld met andere modaliteiten);
  • Myelodysplastisch syndroom (MDS) of myeloproliferatieve neoplasmata (alleen toegestaan indien getransformeerd tot AML en AML moet de indicatie zijn voor mergtransplantatie).
• DEEL A: Patiënten met ejectiefractie (EF) < 40% en patiënten met hartfalen NYHA-klasse III of IV.
• DEEL A: Patiënten met een voorgeschiedenis van longembolie (PE) of myocardinfarct (MI) in de 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1). Behandelde diepveneuze trombose (DVT) is toegestaan.
• DEEL A: Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van beroerte (waaronder intracraniële bloeding) binnen 60 dagen voor start conditionering.
• DEEL A: Patiënten die therapie hebben gekregen met een onderzoeksmiddel, een bekende JAK1/2-remmer (behalve ruxolitinib), of een SOC-antikankertherapie, inclusief chemotherapie en radiotherapie, binnen 5 halfwaardetijden voor C1D1, of volgens institutionele praktijk.
• DEEL A: Patiënten die therapie hebben gekregen met een biologisch middel (bijv. een monoklonaal antilichaam) voor antineoplastische intentie binnen 30 dagen voor C1D1, of volgens institutionele praktijk.
• DEEL A: Patiënten met bekende klinisch significante leverziekte, gedefinieerd als aanhoudende geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging, alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, primaire biliaire cirrose, extrahepatische obstructie door cholelithiasis, levercirrose, portale hypertensie of geschiedenis van auto-immuunhepatitis.
• DEEL A: Patiënten met een bekende HIV-infectie. HIV-infectie, zelfs indien gecontroleerd met combinatie-antiretrovirale therapie, is niet toegestaan vanwege verhoogd risico op dodelijke infecties geassocieerd met mergsuppressieve therapie. Studies bij deelnemers onder combinatie-antiretrovirale therapie kunnen op een later tijdstip worden gestart.
• DEEL A: Patiënten met een geschiedenis van actieve tuberculose (TB).

• DEEL A: Patiënten met een bekende actieve SARS-CoV-2-infectie.

  • Personen met een bevestigde SARS-CoV-2-infectie moeten uitvallen bij screening en kunnen opnieuw worden gescreend nadat ze voldoen aan het institutionele criterium voor virale klaring van SARS-CoV-2-infectie.
• DEEL A: Patiënten met bewijs van klinisch significante systemische infectie.
• DEEL A: Patiënten met klinisch significante coagulatieafwijking, gedefinieerd door INR > 1,5.
• DEEL A: Patiënten met recente significante medische ingrepen, zoals grote chirurgie binnen 28 dagen voor C1D1. Zorgstandaardprocedures voor patiënten met hematologische maligniteiten, zoals biopsieën en lumbaalpuncties, zijn toegestaan.
• DEEL A: Patiënten met psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van het onderzoek zou beperken.
• DEEL A: Patiënten met een geschiedenis van klinisch significante medische aandoening(en) (inclusief comorbiditeiten) en geen andere reden, naar het oordeel van de onderzoeker, die de naleving van het onderzoeksprotocol door de patiënt zou kunnen verstoren of de patiënt ongeschikt zou maken om onderzoeksgeneesmiddelen te ontvangen.
• DEEL B: Patiënten met bewijs van primair transplantaatfalen (PGF) of secundair transplantaatfalen (SGF) tijdens deel A of SGF tijdens screening voor deel B.
• DEEL B: Patiënten die een dosislimiterende toxiciteit (DLT) hebben ervaren in deel A.
• DEEL B: Patiënten die een onderzoeksmiddel, een bekende JAK1/2-remmer (behalve ruxolitinib) of SOC-chemotherapie of radiotherapie hebben gekregen binnen 5 halfwaardetijden van C2D1, of volgens institutionele praktijk.
• DEEL B: Patiënten die een biologisch middel met antineoplastische intentie hebben gekregen binnen 30 dagen van C2D1, of volgens institutionele praktijk.
• DEEL B: Patiënten met een plan voor andere onderhoudstherapie buiten dit onderzoek, inclusief een FLT3-ITD-remmer.
• DEEL B: Patiënten met bewijs van klinisch significante, ongecontroleerde systemische infectie.
• DEEL B: Patiënten met Mount Sinai Acute Graft Versus Host Disease International Consortium (MAGIC) graad II of hogere actieve aGVHD.
• DEEL B: Patiënten met aanhoudende of geplande therapie met prednisonequivalent van ≥ 10 mg per dag voor GVHD-behandeling of andere ziekte.
• DEEL B: Patiënten met nieuw gediagnosticeerde psychiatrische ziekte of nieuwe sociale situatie die de naleving van het onderzoek zou beperken.
• DEEL B: Patiënten met nieuwe of recente geschiedenis van klinisch significante medische aandoening(en) (inclusief comorbiditeiten) of enige andere reden, naar het oordeel van de onderzoeker, die de naleving van het onderzoeksprotocol door de patiënt zou kunnen verstoren of de patiënt ongeschikt zou maken om onderzoeksgeneesmiddelen te ontvangen.
• DONOR: Ontvanger heeft bewijs van donorspecifiek HLA-antilichaam (DSA). Als de ontvanger positief is voor HLA-antilichamen tegen een gematcht HLA in de geselecteerde donor, gedefinieerd als de aanwezigheid van DSA tegen een gematcht HLA-allel/antigeen op een van de volgende loci (HLA-A, -B, -C, -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1) met gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) > 3000 door microarray-gebaseerde testen met enkele antigeenkralen, wordt de donor uitgesloten. Bij patiënten die rodebloedcel- of plaatjestransfusies krijgen, moet DSA-evaluatie zo mogelijk worden uitgevoerd vóór donormobilisatie en start van het preparatieve regime van de ontvanger.
• DONOR: Donoren met positieve testresultaten voor coronavirusziekte 2019 (COVID-19) (bevestigd door PCR) binnen 72 uur voor stamcelcollectie.