Ruxolitinib mit Azacitidin-Erhaltungstherapie für die Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die sich einer reduzierten Intensität allogener Stammzelltransplantation unterziehen

Einschlusskriterien:

• TEIL A: Bereitschaft zur schriftlichen Einwilligungserklärung vor Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Interventionen. Für Teilnehmer, die keine eigenständige Einwilligung geben können, muss ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter die Einwilligung erteilen
• TEIL A: Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung
• TEIL A: Alle Arten und Kategorien von AML, gemäß Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2022, mit Ausnahme der akuten Promyelozytenleukämie (APL)
• TEIL A: Vollständige Remission (CR) oder vollständige Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbildes (CRi) nach Induktion der Remission für den Übergang zur Transplantation gemäß ELN 2022-Risikostratifizierung (ELN 2022)
• TEIL A: Geplante alloHSCT mit granulozytären Kolonie-stimulierender Faktor mobilisierten peripheren Blutstammzellen sowie Beurteilung des Krankheitsstatus vor der Transplantation als CR oder CRi gemäß ELN 2022-Kriterien
• TEIL A: Patient hat ein hohes Rückfallrisiko basierend auf Zytogenetik, MRD durch Next-Generation Sequencing (NGS) und/oder ELN 2022-Definition von ungünstigem Risiko nach Meinung des behandelnden Arztes
• TEIL A: Patienten müssen einen nicht verwandten PBSC-Spender haben, der die Spenderauswahlkriterien der Studie erfüllt

• TEIL A: Es darf nur eine RIC- oder NMA-Konditionierung geplant sein und der Patient kommt für myeloablative Konditionierung (MAC) nicht in Frage. Eine GVHD-Prophylaxe mit Posttransplant-Cyclophosphamid/Tacrolimus/Mycophenolatmofetil (PTCy/Tac/MMF) ist mit PTCy 25 mg/kg/Tag an Tag +3 und Tag +4 nach HSCT geplant

  • Erlaubte Konditionierungsschemata (gemäß institutionellem Protokoll)

    • Reduzierte Intensität:

      • Fludarabin/Melphalan

        • Eine Reduzierung der Melphalandosis auf 100 statt 140 ist nach Ermessen des behandelnden Arztes erlaubt

    • Nicht-myeloablative Konditionierung:

      • Fludarabin/Busulfan/Ganzkörperbestrahlung
      • Fludarabin/Ganzkörperbestrahlung
• TEIL A: Backup-Transplantatspender (der die Spenderauswahlkriterien der Studie erfüllt) identifiziert und für Fälle von Transplantatversagen bereit
• TEIL A: Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥ 50 %
• TEIL A: Direktes Bilirubin ≤ 3 × obere Normgrenze innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Konditionierung. Patienten mit leukämischer Beteiligung oder Gilbert-Syndrom müssen ein direktes Bilirubin ≤ 2 × ULN innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Konditionierung aufweisen
• TEIL A: Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung
• TEIL A: Bereitschaft zur Infusion von SOC-Blutprodukten
• TEIL A: Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion (d. h. Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen-positiv mit nicht nachweisbarer oder niedriger HBV-DNA) ohne HBV-Therapie oder serologischer Nachweis einer zurückliegenden HBV-Infektion (d. h. HBsAg-negativ und Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper-positiv) ist erlaubt, aber der Patient muss einer geeigneten Prophylaxe gemäß den institutionellen Richtlinien zustimmen

• TEIL A: Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus-Infektion ist erlaubt, wenn eine frühere kurative Behandlung vorliegt oder die HCV-Viruslast mittels Serologie oder PCR nicht nachweisbar ist

  • Patienten, die HCV-Antikörper-seropositiv, aber HCV-RNA-negativ sind aufgrund vorheriger Behandlung oder natürlicher Ausheilung, sind geeignet
• TEIL A: Für Personen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest innerhalb von ≤ 7 Tagen vor Beginn der Konditionierung
• TEIL A: Ruxolitinib kann nachteilige Auswirkungen auf einen Fötus in utero haben. Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob eines der Arzneimittel vorübergehende nachteilige Auswirkungen auf die Spermienzusammensetzung hat. Personen im gebärfähigen Alter und Teilnehmer, die zeugungsfähige Spermien produzieren, müssen bereit sein, die Kontrazeptionsanforderungen der Studie einzuhalten, beginnend mit Beginn der Konditionierung bis 120 Tage nach Absetzen der Studienbehandlung. Sollte ein Teilnehmer oder die Sexualpartnerin eines Teilnehmers während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten, sollte der Betroffene seinen behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• TEIL A: Es ist nicht bekannt, ob Ruxolitinib oder seine Metaboliten in die menschliche Milch ausgeschieden werden. Da viele Arzneimittel in die menschliche Milch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen beim gestillten Kind müssen die Patienten zustimmen, während der gesamten 2-jährigen Studiendauer nicht zu stillen, um für die Aufnahme geeignet zu sein
• TEIL B: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/µL, zweimal im Abstand von etwa 48 Stunden gemessen, innerhalb von 7 Tagen vor C2D1, ohne G-CSF-Behandlung während dieses 7-Tage-Zeitraums
• TEIL B: Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µL, zweimal im Abstand von etwa 48 Stunden gemessen, innerhalb von 7 Tagen vor C2D1, ohne Thrombozytentransfusionen oder Wachstumsfaktortherapien, die die Thrombozytenzahl erhöhen, während dieses 7-Tage-Zeitraums
• TEIL B: Hämoglobin > 8 g/l innerhalb der 7 Tage vor C2D1, unabhängig von Transfusionsunterstützung
• TEIL B: Tag +30 (+/- 5 Tage) Chimärismus von ≥ 70 % Spender-CD3+ Zellen und 100 % Spender-CD33+ Zellen
• TEIL B: Für Personen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor C2D1
• SPENDER: Spender ist bereit und in der Lage zu spenden
• SPENDER: Nicht verwandter Spender mit einer 7/8- oder 8/8-Übereinstimmung bei humanen Leukozytenantigenen (HLA)-A, -B, -C und -DRB1 in hoher Auflösung mittels DNA-basierter Typisierung. Der nicht verwandte Spender muss bereit sein, periphere Blutstammzellen zu spenden
• SPENDER: Alter 18-35 zum Zeitpunkt der Arbeitsanforderung für PBSC-Spende
• SPENDER: Erfüllung der medizinischen Eignungsanforderungen der Spenderregister für PBSC-Spende
• SPENDER: Muss Screening, Tests und Bestimmung der Eignung gemäß den aktuellen FDA-Anforderungen gemäß 21 CFR 1271 Unterabschnitt C und einschlägigen Leitlinien durchlaufen. Spender werden mit FDA-lizenzierten, -zugelassenen oder -freigegebenen Kits für das Screening menschlicher Zell- und Gewebe-/Gewebeproduktspender getestet. Die Probenuntersuchung erfolgt in CLIA-zertifizierten Laboren
• SPENDER: Muss der Spende von PBSC zustimmen
• SPENDER: Muss in der Lage sein, eine Einwilligung nach Aufklärung gemäß den standardmäßigen (nicht studienbezogenen) Aufklärungsverfahren gemäß den geltenden behördlichen Anforderungen für Spender zu erteilen

Ausschlusskriterien:

• TEIL A: Patienten mit aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems durch AML. Eine vorherige Diagnose einer ZNS-Beteiligung der AML ist erlaubt, wenn sie kurativ behandelt wurde
• TEIL A: Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einem anderen Zustand, der die orale Verabreichung des Arzneimittels ausschließt
• TEIL A: Patienten mit vorheriger Unverträglichkeit gegenüber einem der interventionellen Studienmedikamente oder Bestandteilen der Formulierungen
• TEIL A: Patienten mit vorherigem Therapieversagen von Ruxolitinib

• TEIL A: Patienten mit Vorgeschichte einer anderen Krebserkrankung innerhalb der 5 Jahre vor dem Screening, mit Ausnahme der folgenden:

  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom der Cervix uteri oder In-situ-Karzinom der Brust;
  • Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut;
  • Frühere nicht-hämatologische Malignität, die erfolgreich mit kurativer Absicht behandelt wurde (d. h. begrenzt und chirurgisch reseziert oder mit anderen Modalitäten behandelt);
  • Myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder myeloproliferative Neoplasie (nur erlaubt, wenn sie sich zu AML transformiert hat und AML die Indikation für die Knochenmarktransplantation sein sollte)
• TEIL A: Patienten mit einer Ejektionsfraktion (EF) < 40 % und Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV
• TEIL A: Patienten mit Lungenembolie oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1. Behandelte tiefe Venenthrombosen sind erlaubt
• TEIL A: Patienten mit bekanntem Schlaganfall (einschließlich intrakranieller Blutung) innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Konditionierung
• TEIL A: Patienten, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor C1D1 oder gemäß institutioneller Praxis eine Therapie mit einem Prüfpräparat, einem bekannten JAK1/2-Inhibitor (mit Ausnahme von Ruxolitinib) oder einer SOC-Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie und Strahlentherapie, erhalten haben
• TEIL A: Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor C1D1 oder gemäß institutioneller Praxis eine Therapie mit einem biologischen Wirkstoff (z. B. einem monoklonalen Antikörper) zur antineoplastischen Absicht erhalten haben
• TEIL A: Patienten mit bekannter klinisch signifikanter Lebererkrankung definiert als anhaltende arzneimittelinduzierte Leberschädigung, alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, primäre biliäre Zirrhose, extrahepatische Obstruktion durch Cholelithiasis, Leberzirrhose, portale Hypertension oder Vorgeschichte einer Autoimmunhepatitis
• TEIL A: Patienten mit bekannter HIV-Infektion. HIV-Infektion, selbst wenn sie mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie kontrolliert wird, ist aufgrund des erhöhten Risikos tödlicher Infektionen im Zusammenhang mit einer myelosuppressiven Therapie nicht erlaubt. Studien an Teilnehmern unter antiretroviraler Kombinationstherapie können zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt werden
• TEIL A: Patienten mit aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte

• TEIL A: Patienten mit bekannter aktiver SARS-CoV-2-Infektion

  • Probanden mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion müssen als Screening-Fehler betrachtet werden und können sich erst nach Erfüllung der institutionellen Kriterien für die Virusclearance erneut anmelden
• TEIL A: Patienten mit Anzeichen einer klinisch signifikanten systemischen Infektion
• TEIL A: Patienten mit klinisch signifikanter Gerinnungsstörung definiert durch eine INR > 1,5
• TEIL A: Patienten mit kürzlichen signifikanten medizinischen Eingriffen, wie z. B. einer größeren Operation innerhalb von 28 Tagen vor C1D1. Standard-of-Care-Verfahren für Patienten mit hämatologischen Malignomen wie Biopsien und Lumbalpunktionen sind erlaubt
• TEIL A: Patienten mit psychiatrischer Erkrankung/sozialer Situation, die die Einhaltung der Studie einschränken würde
• TEIL A: Patienten mit Vorgeschichte klinisch signifikanter medizinischer Zustände (einschließlich Komorbiditäten) und ohne andere Gründe, nach Ermittlung des Prüfarztes, die die Einhaltung des Studienprotokolls durch den Patienten beeinträchtigen könnten oder den Patienten als ungeeigneten Kandidaten für die Studienmedikamente machen würden
• TEIL B: Patienten mit Anzeichen eines primären Transplantatversagens (PGF) oder sekundären Transplantatversagens (SGF) während der Teilnahme an Teil A oder SGF während des Screenings für Teil B
• TEIL B: Patienten, die in Teil A eine dosislimitierende Toxizität (DLT) erlitten haben
• TEIL B: Patienten, die ein Prüfpräparat, einen bekannten JAK1/2-Inhibitor (mit Ausnahme von Ruxolitinib) oder SOC-Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten von C2D1 oder gemäß institutioneller Praxis erhalten haben
• TEIL B: Patienten, die ein Biologikum mit antineoplastischer Absicht innerhalb von 30 Tagen vor C2D1 oder gemäß institutioneller Praxis erhalten haben
• TEIL B: Patienten mit einem Plan für eine andere Erhaltungstherapie außerhalb dieser Studie, einschließlich eines FLT3-ITD-Hemmers
• TEIL B: Patienten mit Anzeichen einer klinisch signifikanten, unkontrollierten systemischen Infektion
• TEIL B: Patienten mit aktiver aGVHD vom Grad II oder höher gemäß dem Mount Sinai Acute Graft Versus Host Disease International Consortium (MAGIC)
• TEIL B: Patienten mit laufender oder geplanter Therapie mit einem Prednison-Äquivalent von ≥ 10 mg täglich zur GVHD-Behandlung oder anderen Erkrankungen
• TEIL B: Patienten mit neu diagnostizierter psychiatrischer Erkrankung oder neuer sozialer Situation, die die Einhaltung der Studie einschränken würde
• TEIL B: Patienten mit neuen oder kürzlich aufgetretenen klinisch signifikanten medizinischen Zuständen (einschließlich Komorbiditäten) oder aus anderen Gründen nach Ermittlung des Prüfarztes, die die Einhaltung des Studienprotokolls durch den Patienten beeinträchtigen könnten oder den Patienten als ungeeigneten Kandidaten für die Studienmedikamente machen würden
• SPENDER: Der Empfänger weist spenderspezifische HLA-Antikörper (DSA) auf. Wenn der Empfänger positiv auf HLA-Antikörper gegen ein nicht übereinstimmendes HLA beim ausgewählten Spender ist, definiert als Vorhandensein von DSA gegen jedes nicht übereinstimmende HLA-Allel/-Antigen an einem der folgenden Loci (HLA-A, -B, -C, -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, - DQB1, -DPA1, -DPB1) mit einer mittleren Fluoreszenzintensität (MFI) > 3000 durch Mikroarray-basierten Einzelantigen-Bead-Test, wird der Spender ausgeschlossen. Bei Patienten, die Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen erhalten, sollte die DSA-Bewertung nach Möglichkeit vor der Spendermobilisierung und dem Beginn des Vorbereitungsschemas des Empfängers durchgeführt werden
• SPENDER: Spender mit positivem COVID-19-Testergebnis (bestätigt durch PCR) innerhalb von 72 Stunden vor Stammzellentnahme