Ruxolitinib s Azacitidinem v udržovací léčbě pacientů s akutní myeloidní leukémií podstupujících redukovanou intenzitu alogenní transplantace kmenových buněk

Kritéria pro zařazení:

• ČÁST A: Ochota poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli studijních postupů nebo intervencí. U účastníků, kteří nejsou schopni samostatně poskytnout souhlas, musí souhlas poskytnout zákonný zástupce (LAR).
• ČÁST A: Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• ČÁST A: Všechny typy a kategorie AML, podle definice Světové zdravotnické organizace (WHO) 2022, s výjimkou akutní promyelocytární leukémie (APL).
• ČÁST A: Kompletní remise (CR) nebo kompletní remise s neúplným obnovením krevního obrazu (CRi) po indukci remise pro přechod k transplantaci podle rizikové stratifikace European LeukemiaNet 2022 (ELN 2022).
• ČÁST A: Plánovaná alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (alloHSCT) s periferními kmenovými buňkami mobilizovanými faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G‑CSF) a hodnocení stavu onemocnění před kondicionováním: CR nebo CRi podle kritérií ELN 2022.
• ČÁST A: Pacient je vystaven vysokému riziko relapsu na základě cytogenetiky, MRD sekvenováním nové generace (NGS) a/nebo definice ELN 2022 nepříznivého rizika dle názoru ošetřujícího lékaře.
• ČÁST A: Pacient musí mít nepříbuzného dárce PBSC splňujícího požadavky studie na výběr dárce.

• ČÁST A: Musí být plánováno pouze kondicionování se sníženou intenzitou (RIC) nebo nemyeloablativní kondicionování (NMA) a pacient není kandidátem na myeloablativní kondicionování (MAC). Je plánována profylaxe GVHD pomocí cyklofosfamidu po transplantaci / takrolimu / mykofenolát mofetilu (PTCy/Tac/MMF) s PTCy v dávce 25 mg/kg/den ve dnech +3 a +4 po HSCT.

  • Povolené režimy kondicionování (podle institucionálního protokolu):

    • Kondicionování se sníženou intenzitou:

      • Fludarabin / melfalan

        • Sniženítko dávky melfalanu na 100 místo 140 je povoleno podle uvážení ošetřujícího lékaře.

    • Nemyeloablativní kondicionování:

      • Fludarabin / busulfan / celotělové ozáření (TBI)
      • Fludarabin / TBI
• ČÁST A: Záložní dárce štěpu (splňující požadavky studie na výběr dárce) identifikován a připraven pro případy selhání štěpu.
• ČÁST A: Karnofského skóre (KPS) ≥ 50%.
• ČÁST A: Přímý bilirubin ≤ 3 × horní hranice normy (ULN) do 7 dnů před zahájením kondicionování. Pacienti s leukemickým postižením nebo Gilbertovým syndromem musí mít přímý bilirubin ≤ 2 × ULN do 7 dnů od zahájení kondicionování.
• ČÁST A: Clearance kreatininu > 30 ml/min, vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo změřená 24hodinovým sběrem moči.
• ČÁST A: Ochota přijímat krevní deriváty podle standardní péče.
• ČÁST A: Důkaz chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) (tj. pozitivní HBsAg s nedetekovatelnou nebo nízkou HBV DNA) bez terapie HBV nebo sérologický důkaz prodělané infekce HBV (tj. HBsAg-negativní a pozitivní anti-HBc) je povolen, ale pacient musí souhlasit s odpovídající profylaxí podle institucionálních směrnic.

• ČÁST A: Anamnéza infekce virem hepatitidy C (HCV) je povolena, pokud byla dříve kurativně léčena nebo je HCV virová nálož nedetekovatelná sérologií nebo PCR testováním.

  • Pacienti s pozitivními HCV protilátkami (Ab) sér, ale negativní HCV ribonukleovou kyselinou (RNA) v důsledku předchozí léčby nebo přirozené úzdravy jsou způsobilí.
• ČÁST A: U osob ve fertilním věku (PCBP) negativní těhotenský test ≤ 7 dnů před zahájením kondicionování.
• ČÁST A: Ruxolitinib může mít nepříznivé účinky na plod in utero. Dále není známo, zda některá z léčivých látek má přechodné nepříznivé účinky na složení spermií. Osoby ve fertilním věku a účastníci, kteří produkují životaschopné spermie, musí být ochotni dodržovat požadavky studie na antikoncepci od zahájení kondicionování do 120 dnů po ukončení studijní léčby. Pokud účastník nebo partnerka účastníka otěhotní nebo má podezření na těhotenství během účasti v této studii, měl by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře.
• ČÁST A: Není známo, zda je ruxolitinib nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že mnoho léčiv je vylučováno do mateřského mléka, a kvůli možnosti závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte, musí pacientky souhlasit s tím, že nebudou kojit po celé 2 roky studie, aby byly způsobilé k zařazení.
• ČÁST B: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/μl, změřený dvakrát přibližně s odstupem 48 hodin, do 7 dnů před C2D1, při absenci léčby G‑CSF během tohoto 7denního období.
• ČÁST B: Počet krevních destiček ≥ 50 000/μl, změřený dvakrát přibližně s odstupem 48 hodin, do 7 dnů před C2D1, při absenci transfuzí destiček nebo terapie růstovými faktory zvyšujícími počet destiček během tohoto 7denního období.
• ČÁST B: Hemoglobin > 8 g/l do 7 dnů před C2D1, bez ohledu na podpůrné transfuze.
• ČÁST B: Chimérizmus ≥ 70% dárcovských CD3+ buněk a 100% dárcovských CD33+ buněk v den +30 (± 5 dnů).
• ČÁST B: U PCBP negativní těhotenský test do 72 hodin před C2D1.
• DÁRCE: Dárce je ochoten a schopen darovat.
• DÁRCE: Nepříbuzný dárce se shodou 7/8 nebo 8/8 v HLA-A, -B, -C a -DRB1 s vysokým rozlišením pomocí DNA typizace. Nepříbuzný dárce musí být ochoten darovat periferní kmenové buňky.
• DÁRCE: Věk 18–35 let v době vyžádání k dárcovství PBSC.
• DÁRCE: Splňuje požadavky dárcovských registrů na zdravotní způsobilost pro dárcovství PBSC.
• DÁRCE: Musí podstoupit screening, testování a stanovení způsobilosti podle aktuálních požadavků FDA, jak je definováno v 21 CFR 1271 Subpart C a příslušných směrnicích. Dárci budou testováni pomocí souprav, které jsou FDA licencovány, schváleny nebo autorizovány pro screening dárců lidských buněk a tkání / tkáňových produktů. Vzorky budou testovány v laboratořích certifikovaných podle CLIA.
• DÁRCE: Musí souhlasit s darováním PBSC.
• DÁRCE: Musí být schopen poskytnout informovaný souhlas podle standardních (nestudijních) směrnic pro informovaný souhlas podle příslušných regulačních požadavků pro dárce.

Kritéria pro vyloučení:

• ČÁST A: Pacienti s aktivním postižením centrálního nervového systému (CNS) AML. Předchozí diagnóza postižení CNS AML je povolena, pokud byla kurativně léčena.
• ČÁST A: Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který brání perorálnímu podávání léku.
• ČÁST A: Pacienti s předchozí intolerancí na kterékoli z intervenčních studijních léků nebo složek formulací.
• ČÁST A: Pacienti s předchozím selháním léčby ruxolitinibem.

• ČÁST A: Pacienti s anamnézou jakékoli jiné malignity během 5 let před screeningem, s výjimkou následujících:

  • Adekvátně léčený karcinom in situ děložního hrdla nebo karcinom in situ prsu;
  • Bazaliom kůže nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže;
  • Předchozí nehematologická malignita, která byla úspěšně léčena s kurativním záměrem (např. omezená a chirurgicky resekovaná nebo léčená jinými modalitami);
  • Myelodysplastický syndrom (MDS) nebo myeloproliferativní neoplazie (povoleno pouze v případě, že transformovala na AML a AML by měla být indikací k transplantaci dřeně).
• ČÁST A: Pacienti s ejekční frakcí (EF) < 40 % a pacienti se srdečním selháním New York Heart Association (NYHA) III. nebo IV. stupně.
• ČÁST A: Pacienti s anamnézou plicní embolie (PE) nebo infarktu myokardu (IM) během 6 měsíců před cyklem 1 den 1 (C1D1). Léčená hluboká žilní trombóza (DVT) je povolena.
• ČÁST A: Pacienti se známou anamnézou cévní mozkové příhody (včetně intrakraniálního krvácení) do 60 dnů před zahájením kondicionování.
• ČÁST A: Pacienti, kteří dostali terapii zkoumaným lékem, známým inhibitorem JAK1/2 (s výjimkou ruxolitinibu) nebo standardní protinádorovou terapií, včetně chemoterapie a radioterapie, během 5 poločasů před C1D1, nebo podle institucionální praxe.
• ČÁST A: Pacienti, kteří dostali biologickou terapii (např. monoklonální protilátku) s protinádorovým záměrem do 30 dnů před C1D1, nebo podle institucionální praxe.
• ČÁST A: Pacienti se známým klinicky významným onemocněním jater definovaným jako probíhající toxické poškození jater, alkoholické onemocnění jater, nealkoholická steatohepatitida, primární biliární cirhóza, extrahepatální obstrukce způsobená cholelitiázou, cirhóza jater, portální hypertenze nebo anamnéza autoimunitní hepatitidy.
• ČÁST A: Pacienti se známou infekcí HIV. Infekce HIV, i když je kontrolovaná kombinovanou antiretrovirovou terapií, není povolena kvůli zvýšenému riziku letálních infekcí spojených s terapií potlačující dřeň. Studie na účastnících pod kombinovanou antiretrovirovou terapií mohou být provedeny později.
• ČÁST A: Pacienti s anamnézou aktivní tuberkulózy (TBC).

• ČÁST A: Pacienti se známou aktivní infekcí SARS-CoV-2.

  • Účastníci s potvrzenou infekcí SARS-CoV-2 musí být vyřazeni při screeningu a mohou znovu projít screeningem až poté, co splní institucionální kritéria pro virovou clearance infekce SARS-CoV-2.
• ČÁST A: Pacienti s prokazatelnou klinicky významnou systémovou infekcí.
• ČÁST A: Pacienti s klinicky významnou koagulační abnormalitou definovanou INR > 1,5.
• ČÁST A: Pacienti s nedávnými významnými lékařskými zásahy, jako je velký chirurgický výkon do 28 dnů před C1D1. Standardní výkony pro pacienty s hematologickými malignitami, jako jsou biopsie a lumbální punkce, jsou povoleny.
• ČÁST A: Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studie.
• ČÁST A: Pacienti s anamnézou klinicky významného zdravotního stavu (včetně komorbidit) a bez jiného důvodu, dle uvážení zkoušejícího, který by mohl narušit dodržování studijního protokolu účastníkem, nebo by činil účastníka nevhodným kandidátem pro léčbu studijními léky.
• ČÁST B: Pacienti s projevy primárního selhání štěpu (PGF) nebo sekundárního selhání štěpu (SGF) v průběhu části A nebo SGF během screeningu pro část B.
• ČÁST B: Pacienti, kteří zaznamenali toxicitu limitující dávku (DLT) v části A.
• ČÁST B: Pacienti, kterým byl podán zkoumaný lék, známý inhibitor JAK1/2 (s výjimkou ruxolitinibu) nebo SOC chemoterapie či radioterapie během 5 poločasů C2D1, nebo podle institucionální praxe.
• ČÁST B: Pacienti, kterým byl podán biologický lék s protinádorovým záměrem do 30 dnů od C2D1, nebo podle institucionální praxe.
• ČÁST B: Pacienti s plánem jiné udržovací terapie mimo tuto studii, včetně inhibitoru FLT3-ITD.
• ČÁST B: Pacienti s projevy klinicky významné, nekontrolované systémové infekce.
• ČÁST B: Pacienti s aktivní aGVHD stupně II nebo vyšším podle Mount Sinai Acute Graft Versus Host Disease International Consortium (MAGIC).
• ČÁST B: Pacienti s probíhající nebo plánovanou terapií prednisonem v ekvivalentní dávce ≥ 10 mg denně pro léčbu GVHD nebo jiného onemocnění.
• ČÁST B: Pacienti s nově diagnostikovaným psychiatrickým onemocněním nebo novou sociální situací, která by omezila dodržování studie.
• ČÁST B: Pacienti s novým nebo nedávným klinicky významným zdravotním stavem (včetně komorbidit) nebo jakýmkoli jiným důvodem, dle uvážení zkoušejícího, který by mohl narušit dodržování studijního protokolu účastníkem, nebo by činil účastníka nevhodným kandidátem pro studijní léky.
• DÁRCE: Příjemce má prokázané protilátky proti dárcovskému HLA (DSA). Pokud je příjemce pozitivní na HLA protilátky proti neshodnému HLA u vybraného dárce, definováno jako přítomnost DSA proti jakékoli neshodné HLA alele/antigenu v některém z následujících lokusů (HLA-A, -B, -C, -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1) s průměrnou fluorescenční intenzitou (MFI) > 3000 při testování s monogagonistickými kuličkami založeném na mikropolíčkách, bude dárce vyloučen. U pacientů dostávajících transfúze červených krvinek nebo krevních destiček by mělo být DSA hodnocení provedeno před mobilizací dárce a zahájením přípravného režimu příjemce, pokud je to možné.
• DÁRCE: Dárci s pozitivním výsledkem testu na COVID-19 (potvrzeným PCR) do 72 hodin od odběru kmenových buněk.